432722

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ т 432722 Союз Советова Социалистицеских Республик(33) ФРГОпубликовано 15.06.74, Бюллетень М 22 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.789.1,07(088.8) Дата опубликования описания 27.11.7 72) Авторы изобретения Иностранцы ерхард Шредер т(ФРГ) Иностранная фир Шеринг АГ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛ-НИТРОТИАЗОЛО способу иазолов, арственны менение в мами с гидрокс олучеоторыеи свойарма ие относится к2-ацил-нитротк учшенными лекогут найти при ф химии.уре широко известен метод полуьных производных по реакции афтса и Фриза.ется основанный на извести соб получения 2-арил-ни й формулы 1 остаток родным ный ост К 2 НЫЙ ОС прямой ный ост 7 углерСпосо ых ре- тротим щей ф СнО 5 е, подвергают особным прооновой кислора Фриделянное значенреакцнонносиазол-карбкатализат где А - фуран-, ти татки, которые мо нли более алкильн родными атомами или остаток общей льныи оспы одним 1 - 7 угле- остатком офен- или пирро ут быть замещ ми остатками с или фенильным формулы формулы 1, в сс взаимодейпроизводным слоты можно с выделением соответствуюотиазол-карсоединения оксил, проц оспособным рбоновой кт еления или азующегося фира 5-нитргалоида,ыми атоводорода ил с 1 - 7 углеро ри этом К - атон алкильный остаток Изобретет НИЯ НОВЫХ обладают ул ствами и м цевтической В литерат чения аци. Фриделя-Кр Предл ага акциях спо азолов общепрямой или разветвленной цепью, ильный остаток, алкоксильный остаток углеродными атомами, феноксильныйалкилмеркаптоостаток с 1 - 7 угле- и атомами, фенил- или фенилалкильаток;атом водорода или галоида, алкильаток с 1 - 7 углеродными атомами в или разветвленной цепи, гидроксильаток или алкоксильный остаток с 1 - дными атомами.б получения соединении общей форзаключается в том, что соединение ор мулыА - Н где А имеет указа взаимодействию с изводным 5-нитрот О ты в присутствииКрафтса.Когда почучают которых К 2 - Гидрствия с реакционн 5 5-нитротиазол-капроводить без выд промежуточно обр щего фенилового эбоновой кислоты с последующим его превращением в цел-вос соединение в присутствии катализатор.". Фрпделя-Крафтса,Реакции согласно изобретению могут вестись как бсз растьорителя, так и в среде растворителя, например ссроуглерода, метилспхлорида, 1,2-дихлорэтана, бензола, хлорбснзола или нитрооеазола, при температуре от 0 до 100 С. В качестве реакционноспособных производных 5-нитротиазол-карбоновой кислоты можно применять, например, галопдсигидриды кислот или ангидриды кислот, лучше хлорангидриды кислот. Соответствую:цими катализаторами Фриделя-Крафтса .,п 1 гут служить хлористый или бромистый алюминий, четыреххлор истый титан, четыреххлори сто е олово, безводный хлористый цинк, эфират бортрифторида, фтористый водород, хлорное железо, хлорпая сурьма и т. п.Перегруппировку фенольного эфира производят без или в среде растворителя, например питробепзола, сероуглерода илп хлорбснзсла, В качестве катализатора ФриделяКрафтса применяют бортрифторид или фторводород, лучше хлористый алюминий,Перегруппировка обычно идет при температуре от 0 до 200"С,При мер 1. 500 мл хлорангидрида 5-нптротиазол-карбоповой кислоты в 5 мл бепзола обработали прп охлаждении льдом 700 мг хлористого алюминия. После перемсшивания в течение 5 час при комнатной температуре с.десь вылили в этилацетат в 2 н. серной кислоты. Этилацетатную фазу промыли послед дательно раствором карбоната калия, 2 н, серной кислотой и раствором поваренной соли, высушили и выпарили. Остаток хроматографировали на 15 г кизельгура (3% воды), элоировали толуолом и получили 400 мг 2-бензоил-нптротиазола, которыи после пере:.рпсталлизации из метанола имел т. пл, 136 - 135 С.П р и м с р 2. 960 мл хлорангидрида 5-питротиазол-карбоновой кислоты в 10 мл толуола обработали 1,32 г хлористого ал;оминия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре смесь обработали, как в примере 1, и получили 700 мг 2-(4- толуил)штротиазола, которьш после перс- кристаллизации из этанола имел т. пл. 158 -160 С.П р и м с р 3. 1 г хлорангидрида 5-нптротиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида обработали 765 мг и-бутилбензола и потом при комнатной температуре 1,4 г хлористого алюминия, После перемешивапия в течение 3 час при комнатной температуре смес обраоотали, как в примере 1, и получили 210 мг 2-(4-и-бутилбензоил)-5-нитротиазола с г, л 64 - 65 С,П р и и ср 4. 1 г хлэрангидрида 5-нитротиазол-карбоповой кислоты в 6,6 мл метиленхлорид смешали с оОО мг о-ксилола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После псремешивания ь тс ение 3 час при комнатной 5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 температуре обработку вели, как в примере 1,сырой продукт кристаллизовали из метанолас добавкои активированноо угля и получили343 мг 2- (3,4-диметилбензопл) -5-нитротиазолас т. пл. 154 - 155 С.П р и м ер 5. 1,8 г хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 10 мл сероуглерода смешали сначала с 1,2 г анизола, затем с 3 г хлористого алюминия. После добавления 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали в течение ночи и обработали, как в примере 1,Хроматография сырого продукта на 100 гкизельгура (3% воды) дала при элюированип толуолом 600 мг 2-анизол-иитротиазолас т. пл. 155 - 156 С, а при элюировании смесью толуола и уксусного эфира (6: 4) - 960 мг2- (4-оксибензоил) -5-нитроанизола с т. пл.185"С послс перекристаллизации из метанола.П р и м ер 6. 500 мг хлорангпдрида 5-нитротиазсл-карбоновой кислоты в 3,1 мл метиленхлорида смешали с 459 мг и-бугилфенилового эфира, затем с 340 мг хлористого алюминия. После перемешивания в тсчение10 мин при комнатной температуре с:,:есь обработали, как в примере 1. Сырой продуктперекристаллизовали из метанола. Г 1 олучили214 мг 2-(4-и-бутоксибензоил)-5-нитротиазолас т. пл. 107 - 108 С.П р и м е р 7. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл метилспхлорида смешали сначала с 970 мг дифепп.1 ювого эфира, затем с 1,4 г хлористого алюмшпш. После перемешивания в течение 3 часпри комнатной температуре смесь обработали, как в примере 1. Хроматографией на 10 гкизельгура (3 оо воды) после элюированиятолуолом получили 1,1 г 2- (4-фепоксибензоил)-5-нитротиазола, после перекристаллизацип из метанола т. пл. 145 в 1 С.П р и и е р 8, 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоповой кислоты в 6,6 мл метилснхлорида смешали сначала с 790 мг вератрола, затем с 1,4 г хлористого алюминия.После перемешиванпя при комнатной темпера гуре в течение 3 час смесь ооработали, какв примере 1. После промывки пентаном сырой продукт перскристаллизовали из этанола. 1 ол,"и;.и 110 мг 2-,3,4-ди.етоксибензоил)5-нитротиазола с т. пл. 148 в 1 С.П р и м с р 9, 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-ка 1 збоновой кислоты в 6,6 мл метилсихлорида смешали сначала с 8 0 мг 2-метиланизола, затем с 1,6 г хлористого алюминия.После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 час поступалп, как впримере 1. Сырой продукт промыли пентаноми перекристаллизовали из метанола. Получили 620 мг 2- (3-метил-мстоксибензоил)5-нитротиазола с т. пл. 150 в 1 С.1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 700 мг тиоанизола, затем с 1,6 г хлористого алюминия. После персмешивашгя в течение30 мин при комнатной температуре провслпобработку, как в примере 1. После обработки яктиВироВанным углем в метаноле, сь;рого продукта получили 300 мг кристаллов, которые после перекристаллизации дали чистый 2-(4-метилмеркаптобензоил)-5-нитротиазол с т. пл. 159 -60"С,П р и м е р 1, 1 г хлорангидрцда 5-нцтротиязол-карбоновой кислоты в 6,6 мл мстиленхлоридя с, сшали с 700 мг 3-.;1 етоксифснола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. Пос,1 е персме 111 цзяния:, течение 3 час цр 11 комнатной температуре обработали, как в примере 1. После:1 срскристаллизяцци цз метанола 1 олучили 300 мг 2-(2-окси-метоксибензоил)- 5-нитротцазоля с г. пл, 221 в 2 С,П р и:, е р 2.г хлорангидрида 5-нитротиазол-кярбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорцда смешали с 0,6 мл фторбензола, затем с 1,6 г хлористого алюминия. После псрсмсшивания в течение ночи обработку вели, как в гримере 1, Сырой продукт отогнали из трубки с шаровым расширением прц 160 С (0,01 мм рт. ст.) и перекристаллизовяли из метанола, Получили 200 мг 2-(4-фторбензоил)-5-цитротиазола с т. пл. 127 в 1 С,Пример 13.г хлорангидрида 5-нитротиазол-кярбоновой кислоты в 10 мл 2-хлортолуола смешали с 2,9 г хлористого алюминия. Перемешивяние вели в течение ночи прц комнатной температуре, обработку после это. го вели, как в цри:1 ере 1, Продукт перегнали из трубки с шаровым расширением (150 - 180 С/0,0 мм рт. ст,); перекристаллизовали из метанола и получилц 66 мг 2-(3-хлор-метилбензоил)-5-нитротиазола с т. пл. 110 - 112 С,П р и м е р 14. 10.", мг хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 0,66 мл метилецхлорида обработали 70 мг 2-фторанцзола, зато: 140 мг хлористого алюминия. После перемсшивация в течение 3 час при комнатной температуре обработку вели, как в примере 1, Выпавц 1 ие из маслянистого сырого продукта кристаллы отфнльтровалн. Получили 10 мг 2-(3-фтор-метоксибсцзоил)-5- нитротцазоля с т. пл. 116 в 1 С.П р и м е р 15. 860 мл хлорангидрида 5-нитротцазол-карбоцовой кислоты в 10 мл метиленхлоридя смешали с 310 мг фуряца В 4,5 мл метилепхлорцда и 880 мг четыреххлористого титана в 4,5 мл метиленхлорида, перемешивали 1 часри комнатной темцерат- ре и обработали, кяк в примере 1. Сырой 11 родукт сублцмцровали в вакууме (О, мм рт. ст.) цри 40 С. Получил:. 350 мг 2-(2-фуроил)-5- нитротиязоля с т, Гч. 179 С.Пример 16. 1 г хлорангидрида 5-нцтротиазол-карбоновой кислоты в 12 мл метиленхлорида смешали с 430 мг 2-метилфураця в 5 мл метцленхлорида, затем с 1 г чстыреххлористого титана в 5,8 мл метилснхлорцда, После перемешивация в течение 1 чяс прц комнатной температуре обработали, кяк примере . Сырой продукт перегнали ц. трубки с шаровым расширением црц 1 ОС,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60(0,05 мм рт. ст.), затем перекристаллцзовали из этаноля. Получили 250 мг 2-(5-метил-фуроил)-5-ццтротиазола с т. пл. 162 в 1 С.П р ц м е р 17. 5 г хлорангидрцда 5-нцтротиазол-карбоновой кислоты в 66 мл метиленхлорцда смешали с 2,4 г тцофена, а затем прн охляндении льдом с 5 г четыреххлорцстого титана в 26 мл метцленхлорида. Послс цсрсмешивания В течиГше 2,5 час Грц комнатной температуре обработалц, кяк в цримсре 1. После перегонки цз трубки с шаровы расширением (150 С/0,0 мм рт. ст.) перекр цсталлизовали из метанола, получили 2,75 г 2-(2-теноил) -5-нитротцазола с т. пл.1 Д)650(П р и м е р 18, 2 г хлорянп 1 дрцда 5-ццтротцазол-карбоновой кислоты в 23 мл бензо, я смешали с 880 мг тцофена, затем охлаждали льдом с 2 г четырсххлористого углерода. После псрсмешцвацця В тсченце 2 чяс црц комнатной температуре провели обработку, как в примере 17. Получили 600 мг 2-(2-теноцл)-5-цитротцазола с т. пл. 160 в 1 С,П р имер 19. 500 мг хлорангцдрцда 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 5 мл нитрооензоля смешали с 220 мг тцофена, затем црп охлаждении льдом с 1,4 г хлористого алюмцнця. После перемешивания в течение 3 час прц комнатной температуре ц обработке, как в 1.ри.1 ере 17, получили 1 О мг 2-(2-теноцл)- .-1.Нтротцазола с г. пл. 160 в 1 С,П р 1:м с р 20. 500 мг хлорацгцдрцда 5-нцтротиазол-карбоновой кислоты в 5 мл нцтробсцзола смешали с 22 мг тиофена, затем с 1,4 г хлористого аломццця. Нагревали 15 мцц црц 80 С ц обработали, как в прцмерс Получили 90 мг 2-(2-теноил)-5-нцтротиазоля с т. пл. 60 - 165 С.Пр 1ер 21. 1 г хлорацгидридя 5-нцтротиязсл-кярбоново 1 кцслоты в 12 мл ."етцленхлорцда смешали с 510 .,1 г 2-метцлтцофсна, зятем сг четыреххлорцстого тцтяна в 5 мл:1 етиленхлорцда. После перемен:ивания в течение 1 час цри комнатной температуре обработали. как в примере 1. После цсрекристаллизацци из смеси этанола и хлороформа (5:1) получили 1,04 г 2-(5-метил-теноил)-5-ццтротиазола с т. Нл, 1 о 4 - 1 о 6 С.П р и, е р 22. 1 г хлоряцгцдрцдя 5-нцтротиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл мстцленхлорцда смешали с 500 мл 1-метцлпцрроля, за Ге с 1,6 г хлористого ал 1 о,1 ццця. Пос-,с перемешцвация в течение 3 час прц комн.1 Г- цой те.1 псратуре обработала кяк В примере 1. После сублцмаццц прц 170 С (0,01 мм рт. ст.) получилц 400 мг 1-метил-(5-ццтро-тцазолцлкярбоцил)-пцррола с т. пл. 180 в 1 С.П р ц и е р 23. 1 г хлорангцдрцда 5-нцтротиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл мет 11- ленхлорида по каплям добавилц к раствору 490 мг фсцола в 5 мл пцрцдцна прц 0 С. Псремешцвяли в течение ночи, смесь выделялц в смеси уксусного эфира ц 2 ц. серной и:1 слогь 1, промь 1 лц органическую фазу раствором кяроонятя калия ц раствором поваренной соли432722 и после сушки и вьпарпвания получили 950 мг фенилового эфира 5-нитротиазол- карбоновой кислоты с т. пл. 104 в 1 С.Его растворили в 10 мл нитробензола, добавили 750 мг хлористого алюминия и нагревали 3 час при 140 С. Затем растворитель отогнали в вакууме и остаток распределили в кс сном эфире и 2 н. серной кислоте. После ук упромывки раствором карбоната калия ии поваренной соли органическую фазу сушилипли и 10 выпаривали, Остаток перекристаллизовали из метанола с добавкой активированного угля, Получили 400 мг 2- (4-оксибензоил) -нитротиазола с т. пл. 184 - 185 С.П р и м е р 24. 1 г хлорангидрида о-нитрог. . 15 тиазол-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 650 мг 3-метоксифенола, как в примере 23. Сырой эфир обработали 500 мг хлористого алюминия, как в примере 23.20После обработки, как в примере 20, получили 250 мг 2-(2-окси- метоксибензоил) - 5- нитротиазола с т. пл. 220 в 2 С.П р и м е р 25. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 6,2 мл мети 25 ленхлорида смешали с 570 мг 1,3-диоксибензола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре обработку вели, как в примере 1.Сырой продукт хроматографировали на двенадцатикратном количестве кизельгура (3% воды). При элюированип смесью толуола и уксусного эфира (9; 1) получили 300 мг 2- (2,4-диоксибензоил) -5-нитротиазола, кото рый после перекристаллизацип из смеси метанола и хлороформа имеет т, пл. 244 - 253 С (разлагается).П р и м ер 26. Хлорангидрид 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 6,2 мл метилен хлорида смешали с 740 мг 1-фенилпиррола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в тсчение 3 час при комнатной температуре поступали, как в примере 1. После перекристаллизации сырого продукта из 45 смеси ацетонметанол получили 127 мг 1-фенил-(5-нитро-тиазолилкарбонил) - пиррола с т. пл. 175 в 1 С.П р и м е р 27. 1 г хлор ангидрида 5-нитротиазол-карбоновой кислоты в 6,2 мл мети ленхлорида смешали с 510 мг 3-метилтиофена, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в течение 3 час при комнатода или галоида, углеродными атоленной цепью, гиксильный остаток ми, феноксильныйаток с 1 - 7 углеили фенилалкильалкилмамикс 1 -щийс галоидднымицепи,ный осотличформул а, ат ид ат Н где А имвзаимодеи изводным ты в пр Крафтса тов извест чение, подвергают нноспособным прокарбоновой кислоизатора Фриделяыделением продукт указанное знаствию с реакцио5-нитротиазол исутствии каталпоследующимным способом. Ф. Михайлицын . Акимова Корректор М. Лейзерман ставптелТехред едактор Е. Хорив; Тираж 506 овета Мииистро открытийаб д /5 одписн сом птетаретеицйРауспская 1 р. Сапунова, 2 ииограс 1)цв,аказ 2923(11 Изд.1779 ЦНИИПИ Государственного по делам изо Москва, %-3 о, ной температуре обработку вели, как в примере 1, получили сырой продукт, который хроматографировали на 10 г кизельгура (3% воды), элюировали толуолом. После перекристаллизации из смеси хлороформ - метанол получили 528 мг 2-(3 - метил- теноил)-5-нитротиазола с т. пл. 189 - 190 С. Предмет изобретения Способ получения 2-ацил-нитротиазоловобщей формулы где А представляет собой фуран, тиофен- или пиррольный остаток, которые могут быть замещены одним или более алкильными остатками с 1 - 7 углеродными атомами или фенильным остатком, или остаток общей фор- мулы при этом К 1 - атом водор алкильный остаток с 1 - 7 мами с прямой или разветв дроксильный остаток, алко с 1 - 7 углеродными атома остаток, алкилмеркаптоост родными атомами, фенилный остаток;1 с, - атом водорода или ный остаток с 1 - 7 углеро прямой или разветвленной ный остаток или алкоксиль 7 углеродными атомами, тем, что соединение общей