Способ получения солей инденопиридина

О П И С А Н И Е (и) 4327 УИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 2) Заявлено 20 21) 1740382/2(51) М, Кл. С 070 39/ 32) Приоритет 21.01,33) Швейцария асударатвеннмй камитв Совета Министров ССС па делам изобретенийи аткритий бликовано 15.06,7 Бюллетень М 3) УДК 547,836(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ К 1 - низший алкил, циклоалкил с 3 - 7 ми углерода, незамещенный или одновузамещенный фтором, хлором, брометокси- или низшей алкильной груп. енил; К 2 - водород, метил, этил, обладавысокой биологической активностью. дложенный способ получения солей иниридина общей формулы 1 заключаегся что соединение общей формулы 11 к области инденопиридинние в фарма где атома или д ситсядныхприме Изобретение отн ия новых произв орые могут найти еской практике.Известен способ идина общей фор, ко- евтимом, пой ющи опи получения солеи инулы деноп в том 10 Х-СН гСН тСОВ ключ ающиис где Я - низшии алкил,ом, что соединение общей муль где К, и К, имеют указанные значения, подвергают дегидратированию предпочтительно сильной кислотой, например соляной, или хлор-, бром-, или йодангидридом сильной кислоты предпочтительно при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным способом.Соединения общей формулы 1 в виде их кислотно-аддитивных солей устойчивы. Но если они находятся в виде свободных основа. ний, то происходит перегруппировка с миграцией двойной связи из 4 а, 5-положения в 4 а, 9-положение. Поэтому для дегидратации упо. требляют предпочтительно сильные кислоты, которые дают с соединениями общей формуК - низший а кислотой при ной массы.ко в литературе нет солей инденопиридин идратируют соре кипения релкил, де температ где ляно акциОд едений о полуобщей форму ни1 СНЯСН 2 С3лы 1 кристаллические соли, или хлор-, бромили йодангидриды сильных кислот.Годными для отщепления воды сильными кислотами являются такие минеральные кислоты (например в водном или спиртовом растворе), как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная кислота, или органические кислоты, например трихлоруксусная кислота, или органические сульфокислоты, как метансульфокислота, бензолсульфокислота, нафталин,5-дисульфокислота,Из ряда галогенангидридов кислот можно использовать, например тионилхлорид, хлор- окись фосфора или метансульфохлорид.С целью отщепления воды оксисоединения общей формулы П в форме свободных оснований или их кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов, обрабатывают 1 мин - 24 час, предпочтительно 15 мин - 2 час, при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в соответствующем случае в инертном растворителе сильными кислотами или хлор-, бром- или йодангидридами сильных кислот, После этого реакционную массу упаривают досуха и образовавшиеся кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 выделяют и очищают известными методами.П р и м е р 1. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9 Ь-тетра- гидроН-индено 1,2 - с,пиридин-ил) пропиофенона.10 г гидрохлорида (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- окси - 2 Н - индено 1,2-с пиридин -2-ил) пропиофенона кипятят с 100 мл 2 н, соляной кислоты в течение 30 мин.При остывании кристаллизуется целевой продукт. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Спекание начинается при 190 С, разложение - выше 250 С.Исходный материал готовят следующим образом: 22,5 г гидрохлорида 1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро -5(2 Н) - индено 1,2-спиридинола, 15 г параформальдегида, 15,6 г ацетофенона и 1 мл раствора соляной кислоты в этаноле нагревают в 300 мл этанола в течение 27 час с обратным холодильником, После этого раствор упаривают в вакууме и остаток растирают с ацетоном, причем кристаллизуется (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро - 5 - окси - 2 Н-индено,2-спиридин-ил) пропиофенон. Его перекристаллизовывают из смеси этанола с ацетоном. Т. пл. 127 - 130 С (разложение). П р и м е р 2. Гидрохлорид 5- (1,3,4,9 Ь-тетра- гидроН-индено - 1,2-с пиридин-ил) -2,2-диметил-З-пентанона.7 г 5-(1,3,4,4 а,9 Ь - гексагидро-оксиН-идено 1,2-с-пиридин-ил) -2,2- диметил - 3 - пентанона кипятят с 70 мл 2 н, соляной кислоты в течение 20 мин.Т. пл. перекристаллизованного из разбавленной соляной кислоты соединения выше 280 С (разложение).Исходный 5- (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-окси Н-индено 1,2-с -пиридин-ил) -2,2-диметил-З 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пентанон (т. пл. 118 - 119) готовят следующим образом.11,3 г гидрохлорида 1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро 5-(2 Н)-индено 1,2-спиридинола, 7,5 г параформальдегида, 6,5 г пинаколина и 0,2 мл этанольной соляной кислоты кипятят в 150 млэтанола. Прибавляют по 3 г параформальдегида через 8 час и через 24 часа. Через 48 часотделяют продукт в виде гидрохлорида, переводят его в основание и фильтруют его на колонне силикагеля,П р и м е р 3. Гидрохлорид 4- (1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено,2-спиридин - 2 - ил) бутанона.10 г 4-(1,3,4,4 а,5,9-гексагидро - 5 - гидрокси 2 Н-индено 1,2-с -пиридин - 2 - ил) -2-бутанонакипятят 20 мин с 100 мл 2 н. соляной кислоты.Т. пл. перекристаллизованного из изопропанола соединения 286 в 2 С (разложение).Исходный продукт готовят следующим образом.К раствору 25 г 1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро(2 Н)индено 1,2-с пиридинола в 250 мл этанолаприкапывают в течение 10 мин при 70 С21,8 мл метилвинилкетона. Кипятят еще30 мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток 2 раза из смеси изопропанола с пентаном.Т. пл, 4- (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН-индено 1,2-спиридин-ил)-2-,бутанона 77 - 79 С.П р им ер 4. Гидрохлорид 5-(1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено 1,2-спиридин-ил) - 3-пентанона получают по описанному в примере 3способу из 5-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-окси 2 Н-индено 1,2-спиридин - 2 - ил)-З-пентанона.Т. пл. после кристаллизации из смеси метанола с ацетоном 170 в 1 С.Исходный 5-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-окси 2 Н-индено 1,2-спиридин - 2 - ил) - 3-пентанонимеет т. пл, после кристаллизации из смесипростого эфира с пентаном 85 - 86 С.П р и м е р 5. Гидрохлорид п-фтор-З-(1,3,4,9 Ь-тетра гидроН-индено 1,2-с пиридин-ил) -пропиофенона.8,25 г и-фтор - 3-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидрооксиН-индено 1,2-с пиридин-ил) пропиофенона кипятят с 160 мл 2 н, соляной кислоты втечение 30 мин. Т. пл. перекристаллизованногоиз этанола соединения 291 в 2 С (разложение),Исходный и-фтор- (1,2,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро 5-оксиН-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) пропиофенон (т. пл. 147 - 148 С из смеси ацетона спростым эфиром) получают по способу, описанному в примере 2, употребляя 11,3 г гидрохлорида 1,3,4,4 а,5,9-гексагидро- (2 Н) -индено 1,2-спиридинола, 7,8 г и-фторацетофенона и2 раза по 6,3 г параформальдегида. Продолжительность всей реакции 42 час.П р и и е р 6. Гидрохлорид п-хлор- (1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено 1,2-с пиридин-ил)пропиофенона получают описанным в примере 5 способом из п-хлор-З-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН - индено 1,2-спиридин-ил)прапиофенона. Т. пл. 285 - 290 С.- или дв , метокси лтил,что со замещенныи или низшей динсни рагид тилпр 8,25 индено нона т. пл,соляно ного и ние наСН 7 СН 2 СОВ 0 П р и м е р 7. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9 Ь-тетра- гидроН-индено 1,2-с пиридин-ил) -п-метилпропиофенона получают описанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- оксиН-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) -п-метилпропиофенона. Т. пл. 288 в 2 С.П р и мер 8. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9 Ь-тетра- гидроН-индено 1,2-с пиридин-ил) - и-метоксипропиофенона получают описанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) -и-метоксипропиофенона. Т. пл. 214 - 216 С. П р и м е р 9. Гидрохлорид 1-циклопентил- (1,3,4,9 Ь - тетрагидроН-индено 11,2-с) пиридин 2-ил) -1-пропанона.14,0 г 1-циклопентил - 3 - (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН-индено 1,2-спиридин-ил) -1- пропанона кипятят с 280 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин. Т. пл, полученного гидрохлорида 293 в 2 С (из смеси этанола с водой).Исходный продукт готовят следующим образом.12 г 1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- (2 Н) -индено,2-спиридинола, 12,2 г Р-хлорэтилциклопентилкетона и 13,5 г карбоната натрия в 100 мл диметилформамида нагревают 15 час при перемешивании до 100. После остывания осадок отфильтровывают и упаривают фильтрат. Растворяют остаток в воде, экстрагируют раствор хлороформом и упаривают раствор хлороформа. Перекристаллизовывают 1-циклопентил-(1,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидро-оксиН- индено 1,2-спиридинил)-1-пропанон из простого эфира. Т. пл. 103 - 104 С.П р и и е р 10, Гидрохлорид 4- (1,3,4,9 Ь-тетрагидро-метил -2 Н - индено 1,2-с пиридин- ил)-2-бутанона.4,7 г 4 - (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-окси-метилН-индено 1,2-с пиридин-ил) -2-бутанона кипятят 20 мин с 50 мл 2 н. соляной кислотыобратным холодильником, Т. пл, полученного гидрохлорида 262 в 2 С (из этанола).Исходный продукт готовят следующим образом.Раствор 5,0 г 1,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидро - 7-метил-(2 Н)-индено 1,2-спиридинола и 4,1 мл метилвинилкетона в 55 мл этанола кипятят 1 час с обратным холодильником и затем упаривают его, Перекристаллизовывают 4- (1,3,4, 4 а,5,9 Ь-тексагидро - 5-окси-метилН-индено,2-с пиридин-ил)-2 - бутанон из изопропанола. Т. пл, 130 - 131 С. и м ер 11. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9 Ь-тетоН-индено,2-спиридин-ил) - я-мепиофен она.г 3- (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН,2-спиридин-ил) - м-метилпропиофе(изготовляют аналогично примеру 5, 99 - 102) кипятят 30 мин с 160 мл 2 н, й кислоты. Т. пл. перекристаллизован этанола гидрохлорида 270 С (спекачинается при 190 С). 5 Ю 15 20 25 Зо 35 бП р и м ер 12. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено,2-с пиридин-ил) -м-метоксипропиофенона.3-(1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН-индено,2-спиридин-ил) -м - метоксипропиофенон (получают аналогично примеру 5, т. пл. гидрохлорида 169) подвергают реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 185 в 1 С (разложение) .П р и м е р 13. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) - о-метоксипропиофенона.Описанным в примере 1 способом подвергают 3- (1,3,4,4 а,5,9 Ъ-гексагидро-оксиН-индено 1,2-сциридин-ил)- о-метоксипропиофенон (т. пл. нафталиндисульфоната 201 в 2 С) реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 165 - 168 (разложение),П р и м е р 14. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) - м,пдиметоксипропиофенона.3- (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-оксиН-индено,2-с-пиридин-,ил) -лг,гг-ди 1 метоксипропиофенон (т, пл. гидрохлорида 203 в 2) подвергают реакции взаимодействия по описанному в гримере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 265 в 2 (разложение),П р и м е р 15. Гидрохлорид 3- (1,3,4,9 Ь-тетрагидроН-индено 1,2-с пиридин-ил) -о,гг-диметоксипропиофенона.3- (1,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-окси -2 Н-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) -о,гг-диметоксипропиофенон (т. пл. 126 - 128) подвергают реакции взаимодецствия по описанному в примере 1 спосооу, Т. пл. полученного гидрохлорида 164 - 167 С (разложение). Предмет изобретения 1, Способ получения солей инденопиридинаобщей формулы где К - низший алкиатомами углерода,незамещенный или однофтором, хлором, бромомалкильной группой фениК 2 - Водород, метил, эотличающийся темщей формулы432717 Составитель С, Дашкевич Техред Л. Лкимова Корректор И, Позияковская Редактор Л. Емельянова Заказ 52/13 Изд.1794 Тираж 505 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 7где Й 1 и К, имеют указанные значения, подвергают дегидратированию с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным способом.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве дегидратирующего агента используют сильную кислоту, например соляную или хлор-, бром- или йодангидрид сильной кислоты.3. Способ по п. 1, отл ич а ющи й ся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения реакционной массы.