417946

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ш 417946 Союз Советских Социалистицеских Республик(б 1) Зависимый от патента 22) Заявлено 19.04,71 (21) 1647173/23-4 51) М. Кл. С 070 51/48 32) Приоритет 20.04.70 (31) 34057/7033) Япония публиковано 28.02,74, Бюллетень8 ааударатвенныи камитетСаввта Министрав СССРла делам изобретенийи аткрытий 53) УДК 547,856.1,0(088.8) ата опубликования описания 18,09.7 Авторыизобретения ностранцымамото, Кикуба и Хисао Я(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛ тригалоипиридил, Клалкилом,гй общейсоединение е- не ор- обвестной реакй общей форции мул о-с - хВ Х где К инизшийтио- и агалогена ридил, низша Я - в л, ар Изобретение относится к облаетновых производных хиназолина,ладают улучшенными лекарственвами и могут найти применениетической промышленности.Известен способ получения производных хиназолинона, заключающийся в циклизации ортотригалоидацетамидобепзофепонов при взаимодействии с аммиаком.Предложен основанный на изспособ получения соединениы 1 Я, - каждый водород, низший алкил, алкоксил, нитрогруппа, низшие алкиллкилсульфонильные группы или атом )изший алкил, циклоалкил, нафтил, пифурил, тиенил или фенилпиперидиноалкилгруппа;одород, низший алкил, низший алкеалкил, низший алкоксиалкил, низший циклоалкилалкил или низши 1 тилалкил, однако когда Кз - может быть низшим циклоалкСпособ получения соединен мулы 1 заключается в том, что щей формулы 11 где К, йь К, и К имеют вышеуказанные значения, а Х - атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевых соединений известными при 20 емами,Реакция взаимодействия соединении формулы 11 с аммиаком протекает в присутствиирастворителя. В качестве растворителя могутбыть использованы метанол, этанол, изопро 25 панол, третичный бутанол, целлозольв, хлороформ; дихлорметан, эфир, тстрагидрофуран,диоксан, ацетон, бензол, толуол, диметилсульфоксид и диметилформамид. Аммиак добавляют к реакционной смеси в виде газооб 30 разного аммиака, спиртового раствора амми1В г ХС 00 Н Х ТД т. пл. 98 - 98,5 С. 3ака, такого как метанольный или этанольный аммиак, жидкий аммиак или в виде аммониевой соли (например, ацетата аммония, формиата аммония, карбамата аммония, карбоната аммония или хлористого аммония), которая дает аммиак во время реакции. При использовании аммониевой соли реакция может проходить в присутствии или без основания, такого как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат калия, метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, триэтиламин или пиридин. Реакция обычно протекает при комнатной температуре, но температура может быть выше или ниже, если необходимо для осуществления необходимого контроля реакции.Когда К представляет собой водород, хиназолиновое производное формулы 1, может также протекать в форме соответствующего 2-оксихиназолинового производного благодаря его кетоэнольной таутомсризации, Соответственно хипазолиновос производное может ооразовывать различные соли цри обработке основанием. Примерами оснований являются гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, карбонат натрия, карбонат калия.Тригалоидацетамидофенилкетонные производные формулы 11 являются новыми соединениями. Их можно получать взаимодействием 2-аминофенилкетона формулы 111 где Кь К, Кз и К имеют значения, указанныевыше, тригалоидуксусной кислотой или реакционноспособным производным ее, представленным формулой 1 Ч где Х представляет значение, приведенное выше,Примерами реакционноспособного производного тригалоидуксусной кислоты являются галоидангидриды кислоты, эфиры и ангидриды кислоты. При практическом осуществлении такого процесса предпочтительным является использование галоидангидридов кислоты, таких как хлорангидриды, бромангидриды кислот, Реакция может осуществляться в присутствии или отсутствии растворителя и кондснсирующего агента. Выбор растворителя зависит от тригалоидуксусной кислоты или реакционноспособного производного ее, которые применяются. Так, может применяться растворитель, который является инертным по отношению к исходным веществам, В том случае, когда используемое реакционноспособное 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 производное тригалоидуксусной кислоты или коцденсирующий агент являются жидкими, реакция может осуществляться без растворителя. В случае, когда в качестве реакционно- способного производного используется галоидангидрид кислоты, удобно осуществлять реакцию в присутствии конденсирующего агента. Конденсирующий агент включает неорганическое основание, такое как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия или карбонат калия, или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин или аналогичные им. В качестве конденсирующего агента может также использоваться избыток аминофенилкетонного производного формулы 111. Если используется свободная тригалоидуксусная кислота, подходящими конденсирующими агентами являются, например дициклогексилкарбодиимид, И-циклогексил-М-морфолиноэтилкарбодиимид, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, или пятихлористый фосфор.Пример 1. К раствору 2,22 г 2-амино- бромфенил-пиридилкстона и 0,80 г триэтиламина в 30 мл эфира добавляют по каплям при охлаждении льдом и перемешивании раствор 1,46 г трихлорацетилхлорида в 3 мл эфира, смесь вводят в реакцию при комнатной температуре в течение 2 час, Потом эфирный слой промывают водой, растворяя образовавшийся осадок, После промывания слой сушат над сульфатом натрия, затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 3,70 г кори гневого маслянистого остатка, Данный остаток кристаллизуют из смеси этанола и пиробензина с получением 2,70 г 2-трихлорацетамидо-бромфенил-пиридилкетона в виде бледно-желтых игл с т. пл. 102 в 1 С.К раствору 1,27 г 2-трихлорацетамидо- бромфенил-пиридилкетона в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 0,6 г триэтиламина и 2,3 г ацетата аммония. Полученную смесь отстаивают один день при комнатной температуре, После этого смесь загружают в 100 мл воды, а отложившийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром, затем сушат, получают 0,85 г бледно-желтого 4-(2-пиридил) -6-бром(1 Н) - хиназолинона, псрекристаллизовывают из диметилформамида, который принимает форму игл с т. пл. ) 290 С.П ример 2. К раствору 4,65 г 2-амина- хлорфенил-пиридилкетона и 2,0 г триэтиламнна в смеси 50 мл эфира и 10 мл метилепхлорида добавляют при охлаждении льдом 3,64 г трихлорацетилхлорида, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Впоследствии смесь промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении, выделяя маслянистый коричневый остаток. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 6,10 г 2-трихлорацетамидо-хлорфенил-пиридилкетона в виде желтых игл с5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 К раствору 5,67 г 2-трихлорацетамило- хлорфенил-пиридилкетона в 100 мл диметилсульфоксида добавляют 3,0 г триэтиламина и 5,78 г ацетата аммония. Смесь оставляют при комнатной температуре на 1 день и выливают в 500 мл воды. При фильтрации осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 3,80 г 4-(2-пиридил)-6-хлор(1 Н)-хиназолинона, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диметилформамида; бледно-желтые иглы с т. пл. выше 300 С,П р и м е р 3, Аналогично примеру 2, но заменяя 2-амино-хлорфенил-пиридилкетон 2-аминофенил-пиридилкетоном получают 4- (2-пиридил) -2 (1 Н) -хиназолинон с т. пл, 278 С.Пример 4. К раствору 8,86 г 2-амино- хлорфенил-фурилкетона и 4,0 г триэтиламина в смеси 100 мл эфира и 40 мл хлороформа добавляют по каплям с охлаждением льдом 7,3 г трихлорацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя бензол в качестве элюента, получают при этом 10,7 г 2-трихлорацетамида-хлорфенил-фурилкетона, который перекристаллизовывают из смеси этанола и петролейного эфира, получая желтые кристаллы с т. пл. 80,0 - 81,0 С.К раствору 5,51 г 2-трихлорацетамидо- хлорфенил-фурилкетона в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2,31 г ацетата аммония. Смесь нагревают на масляной бане при 95 С в течение 1 час. После охлаждения смесь выливают в 300 мл воды, а полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и эфиром и затем сушат, получают 4- (2-фурил) -6-хлор(1 Н) -хиназолинон в количестве 3,25 г, после перекристаллизации из диметилформамида - коричневые иглы с т. пл, выше 300 С.Пример 5. К раствору 5,08 г 2-аминофенил-тиенилкетона и 2,5 г триэтиламина в 50 мл эфира по каплям добавляют с охлаждением льдом 4,55 г трихлорацетилхлорида. После того, как смесь перемешают при комнатной температуре в течение 2 час, эфирный слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают коричцевыц маслянистый остаток. Остаток кристаллизуют из этанола, получают 7,59 г 2-трихлорацетамидофенил-тиенилкетона в виде желтых призм с т, пл. 101,5 -103,5 С.К раствору 5,23 г 2-трихлорацетамидофсцил-тиецилкетоца в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2,31 г ацетата аммония. Смесь нагревают на масляной бане при 100 С в течение 3 час. После охлаждения смесь выливают в 300 мл воды, а полученный осадок отфильтровывают, промывают водой ц сушат, получают 3,22 г 4-(2-тиенил)- 2(1 Н) -хццазолицоца, перекрцсталлизовывают цз смеси хлороформа и диметилформамида, который имеет вил светло-желтых призм с т. пл. 254,5 - 256 С.П р и м с р 6. Используя способ, аналогичный описанному в примере 5, но заменяя 2-аминофснил-тиенилкетон 2-амино-хлорфенил-тиенилкетоном, получают 2-трихлорацетамидо-хлорфенил-тиенилкетон с т. пл, 97 - 98 С и впоследствии 4-(2-тиенил)-6-хлор(1 Н)-хиназолинон с т. пл. выше 300 С.П р и м е р 7, К раствору 14,3 г 2-амина- хлорфенилциклогексилкетона и 6,0 г триэтиламина в смеси 100 мл эфира и 30 мл метилецхлорцда добавляют по каплям при охлаждении льдом 11,0 г трихлорацетилхлорида, После того, как смесь перемешают при комнатной температуре в течение 2 час, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, Получают маслянистый остаток, Остаток кристаллизуют из эфира с получением 18,5 г 2-трихлорацетамидо-хлорфецилциклогексилкетона в виде светло-желтых кристаллов с т, пл. 93 - 93,5 С.К раствору 7,66 г 2-трихлорацетамидо- хлорфенилциклогексилкетона в 150 мл диметилсульфоксида добавляют 4,0 г триэтиламина и 7,71 г ацетата аммония. Смесь оставляют при комнатной температуре на один день, потом выливают в 700 мл воды, Получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 5,29 г 4-циклогексил- хлор(1 Н) -хиназолиноца, который перекристаллизовывают из хлороформа в виде бесцветных игл с т. пл. 269,5 - 270,5 С.Пр имер 8, К раствору 6,78 г 2-амино- хлорацетофенона и 4,0 г триэтиламина в 100 мл эфира добавляют по каплям с охлаждением льдом 7,3 г трихлорацетилхлорида. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, эфирный слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получают коричневый маслянистый остаток, кристаллизуют из смеси этацола ц петролейного эфира с получением 9,92 г 2-трихлорацетамило-хлорацетофецона в виде светло-желтых цгл с т. пл. 85,0 - 87,0 С.К раствору 4,73 г 2-трихлорацетамидо- хлорацетофсцоца в 50 мл диметилсульфоксида добавляот 2,31 г ачетата аммония, Смесь нагреваот ца масляной баце прц 1 ОО - 105 С в течение 2 час. После охлаждения смссь выливают в 300 мл волы и получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 2,78 г 4-метил-хлор(1 Н)- хиназолицоца, перекристаллизовывают из диметилсульфоксцда в виде коричневато-желтого порошка с т. пл. 270 С.П р и м с р 9. Используя способ, аналогичный описанному в примере 2, но заменив 2-амино-хлора цетофенон на 2-аминоацетофенон,М - СО-С - Х где Вь Е 0 чение, а Хствию с ам ем продукт2, Способчто реакци 65 творителя. получают 4-метил(1 Н)-хиназолинон с т, пл.230 С,П р и м е р 10. Используя способ, аналогичный описанному в примере 4, но заменив2-амино-хлор(ренил-фурилкетон на 2-циклопропилметиламино-хлорацетофенон, получают 1-циклопропилметил-метил-хлорхиназолинон с т, пл, 164 - 165 С.П р и м е р 11. Используя способ, аналогичный описанному в примере 4, но заменив 102-амино-хлорфенил-фурилкетон как исходный материал и бензол, как элюент дляхроматографии 2-аминофенил-у- (4-фенилпиперидино) -пропилкетоном и этилацетатом соответственно, получают 2-трихлорацетамидофенил-у- (4-фенилпиперидино) -пропилкетон, который перекристаллизовывают из этанола с получением коричневых призм с т. пл. 94 - 95 Си из него выделяют 4-у-(4-фенилпиперидино)пропил(1 Н) -хин азолинон с т. пл. выше 20270 С,При мер 12, К раствору 2,92 г 2-циклопропилметиламин-хлорфенил- тиенилкетона и 1,82 г трихлорацетилхлорида в 50 млэфира добавляют по каплям при охлаждении 25льдом 1,0 г триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем кипятят с обратным холодильником 2 час.После охлаждения реакционную смесь промывают водой и сушат сульфатом натрия. Затем 30удаляют растворитель и получают 4,3 г 2-(Хциклопропплметилтрихлорацетамил) -5 - хлорфенил-тиенилкетона в виде коричневогомасла.Сырой 2- (К-циклопропилметилтрихлорацетамид) -5-хлорфенил-тиенилкетон, полученный таким образом, растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют 5 г уксуснокислого аммония. Смесь кипятят при перемешивании 10 час и затем концентрируют, После 40охлаждения льдом осадок отфильтровывают,промывают последовательно эфиром и водойи сушат. Выделяют 1,8 г 1-циклопропилметил 4- (2-тиенил) -б-хлор(1 Н) -хин азолина, который перекристаллизовывают из этанола, получают желтые иглы; т, пл. 134,5 - 135,5 С.П р и м с р 13, Используя способ, описанныйв примере 12, получают следующие производные хиназолипа:1-этил-(2-тиснил) - 2(11-1) - хипазолиноп; 50т. пл. 155 - 156 С;1-изопропил- (2-тиснил) -7 - метил(11-1)хипазолиноп; т. пл. 154 - 156 С;1-аллил- (2-тиенил) -2 (1 Н) - хиназолинон;т. пл. 116 в 1 С; 551-оензил-(2-пиридил) -6-хлор(1 Н) - хиназолиноп; т. пл. 146,5 - 147 С;1-этоксиметил-циклогексил-хлор - 2(1 Н)хиназолинон; т, пл. 167,5 в 1 С;1-метоксиметил-(2-пиридил) - 6 - бром2(1 Н)-хиназолинон; т, пл. 183 в 1 С;1-циклопропилметил- (2-тиенил) - 2 (1 Н)хиназолинон; т. пл. 89 - 90 С;1-пиклопропилметил-(2-фурил) - б - хлор 2(1 Н).хиназолинон; т. пл. 160 в 1 С; 1-циклопропилметил-циклогексил- хлор(1 Н)-хиназолинон; т. пл. 157 158 С;1-циклопропилметил-циклогексил- нитро(1 Н)-хипазолинон; т. пл, 110 в 1 С;1-циклопропилметил-(1-нафтил)-б - метокси(11-1)-хиназолинон; т. пл, 110 С;1-циклопропилметил-(2-тиенил)-6 - метокси(1 Н)-хиназолинон; т, пл, 146 в 1,5 С;1-циклопропилметил-(2-тиенил)-6 - метилтио(1 Н)-хиназолинон; т. пл. 108 в 1,5 С.1-циклопропилметил-(2-тиенил) - 6 - метилсульфонил(1 Н)-хиназолинон; т. пл.130 С (разл.);1- (2,2,2-трифторэтил) -4- (2-тиенил) -6 - хлор(Н)-хиназолинон; т, пл, 226 - 227 С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных хиназолина общей форму лы где Р, и К, - каждый водород, низший алкил, низший алкоксиалкил, нитрогруппа, низшие алкилтио- и алкилсульфонильные группы или атом галогена;Кз - низший алкил, циклоалкил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенилпиперидинонизшая алкилгруппа;К - водород, низший алкил, низший алкенил, аралкил, низший алкоксил, низший циклоалкилалкил или низший тригалоидметилалкил, однако когда Кз - пиридил, К не может быть низшим циклоалкилалкилом,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что тригалоидацета фенилкетонное производное общей форЕз и Е имеют вышеуказанное зна - галоген, подвергают взаимодейиаком, с последующим выделенив известным способом. по п. 1, отличаю щи йся тем, осуществляют в присутствии рас