Способ получения dl-эстрадиолайсс-союзнаяfiiffitau: x: .: f-lafiбиблиотека

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 286675 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕЛЬСТВУ исимое от авт. свидетель тваКл, С 07 с 169/О лено 10.1,1969 ( 129 01 2 с присоединением заявкиосударственныи комит Совета Министров ССС оо делам иэооретений и открмтийиоритет оллетень33 убликовано 10 Х 11.1973 УДК 547.689.6.07 (088,8 8.Х 11.197 а опуоликовапия описан Авторы зобретения Т еребрякова, А. В ахарычев,и И. В.То природныхИнститут хими аявит СПОСОВ ПОЛЧЕНИЯ 1-ЭСТ ОЛА В результате общий составляет 37%, считая что превышает выходь бам.ствован а, одно ов, ходя и и Нор винил метил дпкетон илового соторыи талити восста выход с 11-эстрадиола на 6-метокситетралон, по известным спосо 5 Предлагаемая схема синтеза 41-эстрадиолазаключается в следующем: 6-окситетралон,полученный деметилированием 6-метокситетралона, реакцией с винилмагнпйбромидом переводят в 1-винил,2,3,4-тетрагидронафталин 10 диол,6. Этот диол конденсируют с 2-метилциклопентандионом,3 и получснный секодикетон циклизируют на смоле КУвЛЗРхг 4 г 5)-бис-дегидроэстрон. Последний селективно гидр ируют, восстанавливают борогид 15 ридом натрия и полученный Льдегидроэстрадиол подвергают стереоспецифическому ионному гидрированию смесью сильной кислоты,наприогер трифторуксусной, И триалкилсиланом, например триэтилсиланом. Обработка20 образующихся трифторацетатов борогидридомнатрия приводит к Л-эстрадполу,П р и м е р 1. Раствор 100 г 6-метокситетралона в смеси 700 я,г ледяной уксусной кислоты и 300 лог 48%-ной бромистоводородной25 кислоты кипятят 10 еас, Раствор упариваютв вакууме до 1/3 первоначального объема ивыливают в 2 л воды, Смесь экстрагируютэтилацетатом. Экстрат промьовают воднымраствором ХаНСО, водой, сушат безводным30 Мф 04, фильтруют и упаривают. Остаток про(ом ами восИзобретение относится к усовершен ному способу получения д 1-эстрадиол го из важнейших стероидных гормонИзвестен синтез д 1-эстрадиола, ис метокситетралона, который по реакцг мана превращают,в соответствующий карбинол. Последний конденсируют с циклопентандионом, полученный секо циклизируют в кислой среде до 3-мет эфира ЛР 405)-бис-дегидроэстрона, далее последовательно подвергают ка ческому восстановлению (Р 4 СаСОз), новлению щелочным металлом в жид миаке, окислению, деметилированню становлению натрийборгидридом. Предлагаемый способ отличается тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, деметилирование ведут в присутствии уксусной кислоты и 48% -ной НВг, конденсацию с винилмагнийбромидом проводят при комнатной температуре, восстанавливают 17-кетогруппу с помощью ХаВН., с последующим восстановлением Л 9-стирольной связи смесью триэтилсилана и сильной кислоты, например трифторуксусной, в среде апротонного растворителя, Эта заключительная стадия исключает необходимость, проведения реакции восстановления в жидком аммиаке, что в промышленном масштабе трудно. А, Мальгина, С. Н, Ананченовединений АН СССР286675 45 50 55 60 д. М 876 Тираж 23 Полиисиос Саиуиова, 2 Типография, пр. 3мывают холодной водой и сушат на воздухе, Получают 92 г (выход 98,5%) 6-окситетралона, т. пл. 149 - 153 С.П р и м е р 2, К смеси 36,5 г металлического М и 150 цл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) прибавляют несколько капель С 1-1,Вг и подогревают до начала рсакции. При перемешивании прибавляют по каплям 229 г бромистого виниЛа в 450 м,г абсолютного ТГФ, поддерживая равномерное кипение смеси. После прибавления реакционную смесь перемешивают до установления температуры 20 - 25 С, а затем кипятят 1 час при 40 С, Смесь разбавляют 500 ц,г абсолютного эфира и при комнатной темпсратуре прибавляОт по каплям при интенсивном перемешивании 56,5 г 6-окситетралона в 180 м,г ТГФ, При загустснии смесь разбавляют (200 1 л ТГФ и 100 цл эфира), а затем кипятят,при перемсшивании 2,5 час при +35 - 38 С, Смесь охлаждают до +10 С и по частям выливают в смесь 2 кг льда и 100 г МН 1 С 1, Органический слой сли. вают, а водный трсхкратно экстрагируют эфиром (около 2 л), Экстракт промывают насыщенным раствором КЯ 2820 водой, сушат бсзводным Ха 50. и упаривают в вакууме при 30 - 35 С, Остаток промывают холодным эфиром и получают 60 г (90/в от теоретического) 1-винил,2,3,4-тетрагндронафталндиола - 1,6, т. пл. 200 С с разложением,Пример 3. К смеси 3 г 1-винил,2,3,4- тетрагидронафталиндиола,6 и 3 г 2-метилциклопентандиона,3 в 25 ц,г трет-бутанола прибавляют 3 мл насыщенного спиртового раствора триметилбензиламмония (тритон В получен смешиванием спиртовых растворов эквимолекулярных количеств хлористого триметилбензиламмония и едкого кали с последующим фильтрованием от КС 1), Смесь кипятят 1 час, разбавляют половинным объемом эфира, промывают насыщенным раствором ХЯНСОз, водой, сушат и упаривают в Вакууме. Остаток промывают холодным эфиром и получают 3,62 г (80% от теоретического) Лз1"1-8,14 - секоэкстратстраеи - З-ол,17- диона, т, пл, 122 - 124 С.П р и м е р 4. Смесь 6 г дикетона, 1,8 г кислой смолы марки КУп 60 мл метанола перемешивают 16 час при 20 С, Смолу отфильтровывают, .промывают метанолом, а фильтрат упаривают в вакууме. Получают 5,27 г (95% от теоретического) Лз 1 Мд-бис-дегидроэстрона, тпл. 209 - 212 С.При мер 5, 2 г 1-винил,2,3,4-тстрапдронафталиндиола,6, 17 г 2-метилциклопситандиона,3, 2 цл насытценного спиртового раствора тритона В в 10 м,г а-ксилола кипятят при перемешивании 1 час. Смесь разбавляют половинным объемом СНС 1 з, промыВаОт насыщенным раствором КЯНСОз, водой и упаривают. Остаток закристаллизовываОт в эфире при 0 С. Кристаллы фильтруют, промыва 1 от последовательно холодным метанолом,ЦНИИПИ Заказ 3455 1 Из 5 10 15 20 25 30 35 40 4эфиром и получают 820 цг (30/, от теорети. чсского) .У 1 д( "1-бис-дсгидроэстрона, т. пл.208 в 2 С.Пример 6. 2,36 г Ла"("-бис-дегидроэстрона в 10 ц,г ТГФ гидрируют иад 10%-ных Рс 1/СЯСОз в расчете иа одну двойную связь (теоретически рассчитано 214,1,г Н,), Раствор филыруОт, фильтрат упяривают, а остаток кристаллизуют из метанола. Г 1 олучают 2 г (83% от теоретического) Л"а 1-дсгидроэстрона, т, пл, 242 - 246 С,При мер 7. К раствору 1 г Л"91-дегидроэстроиа в 7 цл 5%-ного мстаиольиого КО 1-1 приливают порциями раствор 0,3 г ХЯВН в 5 1 л 5%-ного метанольного КОН. Раствор псремешиваОт 3,5 чае при О+5 С. Смесь выливают в воду, нейтрализуют 2%-но НС 1, экстрагируют эфиром и затем эплацстатом. Экст 1)акт промыВают Водо 1, сушат безводиыз МдЬО и упаривают В вакууме. Остаток кристаллизуют из 90%-Ого Водного метанола и получают 800 цг (80% от теоретического) Л 91-дегидроэстрадиола, т. пл. 120/205 - 212 С,Пр и м е р 8. К 500 цг Л"а 1-деВдроэстрадиола в 25 ц,г абсолютного беизола при 30 С добавляют 5 цл (С 2 Н 5)зЯН и затем 2,4 цл перегнанной СГЯС 02 Н и оставляют на 3 чае при 20 С. Смесь выливаОт по каплям на лед (300 г) и экстрагируют бензолом, Экстракт промывают водным МЯНСОз, водой и упаривают, а остаток (масло) растворяют в 40 яи метанола, прибавляют 1 г ХЯВНа в 24,ц,г метанола и перемешивают 2 час при 40 - 45"С. Смесь выливают в 24 ц,г разбавленной ук. сусной кислоты (рН 3,5) при охлаждении льдом. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе, Получают 450 г 17-экстрадиола (82% от теоретического), т. пл. 178 - 182 С, идентичного с образцом, полученным раисе независимым методом. Предмет изобретени я Способ получения С 11-эстрадиола путем дсмстилироваиия мстокситетралона с последуошей последовательной конденсацией полученного окситетралона с Винил магнийбромидом и метилциклопеитаидионом, циклизацией пол"сивого сскоди 1,стопа в кислой среде, катялитичсским гидрирова 1 ием над палладием на кя 1 збонятс кальция и Выделение.1 целсВОГО продукта, от 1 нчитщи 11 ея тем, что, с целью упрощения процесса и пов.1 цения выхода продукта, демстилироваиие ведут в присутствии уксусной кислоты и 48 /в-ной НВг, кондсвсациО с винилмагнийбромидом ведут при температуре окруукаОшей среды и полученный в результате циклизации и гидрирования Ла 9-дегидроэстрон восстанавливают натрийборгидридом с последуощим восстановлением образующегося при этом Л"аьдегипроэстрадиола триэтилсиланом и сильной кислотой, например трифторуксусиой.