414786

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 44786 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(51) М, К 07 с 87/40 07 с 15/28 2/1486690 ) 7284/68 Государствеккык комитет Соаота Министров СССР по делам изооретеиий и открытийОпубликовано 05.02.74. Бюллетень бликования описания 04.(72) Авторы изобретения Иностранцыакс Вильгельм (Швейцария) и Вальтер Рис (Ф(71) Заявитель Иностранная фирм Циба-Гейги АГ2Р Изобр новых, я ценов, к активно дицине.Из вест общей ф аценов У - водород или х водород или метил разветвленный ил алкилен; где Х Х Ар и неразветвленный етение относится к способу получения е описанных в литературе, этаноантраоторые обладают фармакологической тью и могут найти применение в меен способ получения этаноантр Ке - водород или низший алкил, или К и Ке вместе с атомом азота и имино-, низшей алкилимино-, оксиалкилимино- или алканоилоксиалкилиминогруппой образуют насыщенный гетероциклический остаток; или К 1 и Ке имеют различные значения, а Х, т и У. - водород и А - метилен, а также их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Х, т и У имеют вышеуказанные значения;А, К, и К 2 имеют те же значения, что иА, К 1 и Ке соответственно, причем од О на из групп карбонил, или Ко - низший алкоксикарбонил, а А и Ке имеют те же значения, что и А и К, или К 1 и К вместе с атомом азота и имино-, низшей алкилимино- и оксиалкилимино группой образуют насыщенный гетероциклический остаток, восстанавливают комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя.Предлагаемый способ получения Х-замещенных 9-(аминоалкил) -9,10-дигидро,10-этаноантрацена с ядром общей формулы где в положении 12 находится свободная ил ацилированная гидроксильная группа или ке5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 9,10-дигидро,10-этапоантрацепе, содержатогруппа, или их солей, состоит в том, что в щем в положении 12 свободную или ацилировапную гидроксильпую группу или кетогруппу, а в положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают двойную связь известным способом, например муравьиной кислотой, комплексным гидридом металла или водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого, как платина, палладий или никель. Реакцию проводят предпочтительно в органическом растворителе, например в метаноле илп этаполе. В зависимости от условий реакции и характера исходных реагентов получают целевые продукты в свободном виде или в виде соли, которую можно переводить известным способом в свободное основание, например с помощью щелочных металлов или ионообменнпков. Из свободных оснований можно получить соли, используя органические или неорганические кислоты, такие, как галоидводородые, серная, фосфорная, азотная, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксуспая, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, и-оксибензойная, салициловая, п-аминосалициловая, эмбоповая, метан-, этан-, оксиэтан-, этилеп-, галоидбензол-, толуол- и нафталинсульфоновая, сульфаниловая, метионин, триптофан, лизин или аргинин.В полученных соединениях свободную или ацилированную оксигруппу или кетогруппу в положении 12 можно переводить друг в друга известными способами.Например, в полученных 12-оксисоединениях можно окислять гидроксильную группу в кетогруппу, используя окислители, например соединения шестивалентного хрома, такие, как хромовая кислота или трехокись хрома - пиридин, гипогалогениты, такие, как трет-бутилгипохлорит, соли двухвалентной меди, такие, как сульфат меди, окись висмута, или, например, по методу Оппенауера, при обработке кетонами, такими, как ацетон, циклогексанон, или хинонами в присутствии соответствующих катализаторов, например солей металла, в частности солей алюминия и разветвленных низших алканолов, таких, как трет-бутилат, изопропилат или фенолят алюминия.Для проведения реакции можно использовать промежуточный продукт, выделенный на одной из стадий процесса.Таким образом, 9-(кетоалкил)-9,10-дигидро- -9,10-этаноантрацен, содержащий в положении 12 кетогруппу или свободную или ацилированную гидроксильную группу, можно обрабатывать первичным или вторичным амином в присутствии водорода или катализатора гидрогенизации, или Х-незамещенный или Х-монозамещенный 9- (аминоалкил) -9,10-дигидро- -9,10-этаноантрацен со свободной или ацилированной гидроксильной группой или кето- группой в положении 12 можно подвергать реакции обмена с альдегидом или кетоном в условиях, указанных выше.Образующийся 9,10-дигидро,10-этаноантрацен, имеющий в положении 12 свободную или ацилированную гидроксильную группу или кетогруппу и в положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают.Поскольку новые соединения содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, то можно полччить оптические антиподы или смеси изомеров, которые можно разделить па индивидуальные стереоизомеры (диастереоизомеры), например, путем хроматографирования и/или дробной кристаллизации.П р им ер 1. 10 г 9-(оензилиминометил)-12- -ацетокси,10-дигидро,10-этаноантрацена в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспензии 1,5 г алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, кипятят 1 час, охлаждают, прибавляют 10 мл воды в 10 лл тетрагидрофурана, фильтруют, упаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из смеси этанол-гексан и получают 9-(бензиламинометил) -12-окси,10-дигидро,10-этаноантрацен, т. пл.120 в 1 С; т. пл, гидрохлорида 278 в 2 С.Для синтеза исходного 9- (бензилиминометил) - 12 - ацетокси - 9,10 - дигидро,10- этаноантрацена 100 г 9-антральдегида нагревают 24 час в автоклаве при 200 С с 200 г винилацетата и 750 мл толуола, выпаривают растворитель и кристаллизуют остаток из этанола,Получают 12-ацетокси,10-дигидро,10-этачо-антральдегида, т. пл. 138 в 1 С.10 г 12-ацетокси,10-дигидро,10-этано- -антральдегида кипятят с 7,3 г бензиламина в 50 мл бензола, выпаривают бензол и перекристаллизовывают остаток из смеси бензол-пентап, получая 9-(бензилиминометил)-12-ацетокси,10-дигидро,10-этаноантрацен, т. пл.150 в 1 С.П р и м е р 2. Раствор 9 г 9-(аминометил)- -12-кето,10-дигидро,10-этаноантра цена и 9 мл 30%-ного водного раствора формальдегида в 75 мл муравьиной кислоты нагреваю г 2 час до 90 С, прибавляют 5 н. едкий натр до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания экстракта и выпаривания растворителя выделяют 9-(диметиламинометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро- -9,10-этаноантрацен, т. пл. 149 в 1 С; т. пл. гидрохлорида 238 в 2 С.Для синтеза исходного 9-(аминометил)-12- -кето,10-дигидро,10-этаноантрацена 50 г 12 - ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этано - 9- -антральдегида гидрируют в 1200 мл этанола, в котором растворено 10 г аммиака, в присутствии б г никеля Ренея при давлении водорода 25 атм и температуре 100 С. Через 17 час отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат досуха, растворяют остаток в хлороформе, взбалтывают по очереди с 1 н. серной кислотой, 1 н. едким натром и водой, упаривают растворитель и выделяют 9-(ацетиламино 414786но антрацен, т. пл, 166 - 168 С (уксусны й эфир - простой эфир).К раствору 50 г 9-(ацетиламинометил)-12- - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена в 500 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям при перемешивании и при комнатной температуре 13 г хромовой кислоты в 25 мл воды, через 7 час прибавляют 1200 мл воды и 700 ял 10 н. едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания экстракта и выпаривания растворителя получают 9-(ацетиламинометил) -12-кето,10-дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 193 в 1 С (этанол).50 г 9-(ацетиламинометил)-12-кето,10-дигидро,10-этаноантрацена кипятят 24 час с 400 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют в горячем состоянии, к фильтрату прибавляют едкий натр, экстрагируют осадок метиленхлоридом, сушат, выпаривают экстракт и получают 9 - (аминометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро- -9,10-этаноантрацен, т. пл. гидрохлорида 268 С.П р и м е р 3. К раствору 48 г 9-(ацетиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - -этаноантрацена в 80 мл безводной муравьиной кислоты прибавляют 5 мл 30%-ного формалина и нагревают 3 час до 90 С. Затем прибавляют 300 мл воды и экстрагируют кислый раствор простым эфиром. К водной фазе прибавляют 10 н, едкий натр до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают экстракт, выпаригают и выделяют 9-(диметиламинометил) - 12 - ацетокси - 9,10 - дигидро,10-этаноаптрацен, т. пл. 166 в 1 С.П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 при восстановлении 9- (циклопропилиминометил) -12- - ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена (получают при взаимодействии 12-аце- окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этано - 9 - антральдегида с циклопропиламином) или 9-(циклопропиламипометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро,10-этаноантрацена (получают из 12-окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этака - 9 - антральдегида и циклопропиламина) с помощью алюмогидрида лития получают 9-(циклопропиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10- этаноаптрацен, его гидрохлорид или метансульфонат.При каталитическом восстановлении 9-(циклопропилиминометил) - 12 - ацетокси - 9,10- -дигидро,10-этаноантрацена получают 9- (циклопропиламинометил) - 12 - ацетокси -9,10-дигидро,10-этаноантрацен, его гидрохлорид или метансульфонат.П р и м е р 5. 5,6 г 9-(3-метиламино-пропенил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена гидрируют в 50 мл этанола в течение 3 час при давлении 20 ати и температуре 30 С в присутствии 1 г катализатора-палладия на угле (10%-ный). Отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме и перекристаллизовывают остаток из изопропанола.Получают 9- (3-метиламинопропил) -12-окси 50 55 которые в или ацпгн или кетогр тем, что вимеющем в лированную 60 65 0 о 5 20 25 зо 35 40 45 6-9,10-дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 132 - 135 С, т. пл. метансульфоната 168 в 1 С,П р и и е р 6. Аналогично примеру 1 получают:9 - (Этиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 142 С, т. пл. гидрохлорпда 246 С;9 - (Диэтиламинометил) - 12 - окси - 9,10- -дигидро,О-этаноантрацен, т. пл. 114 в 1 С, т. пл, гпдрохлорпда 239 в 2 С;9 - (Диметиламинометил) - 12 - окси - 9,10 -дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 150 в 1 С, т. пл. метансульфоната 213 в 2 С;9 - (у-Метилампнопропил) - 12 - окси - 9,10- -дигидро,10-этаноантрацен, т, пл. 132 в 1 С; т. пл. метансульфоната 168 в 1 С;Гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)-12- -окси,10-дигидро,10-этаноантрацена;Дигидрохлорпд - 9 - у-ЯХ-(-оксиметил)- - пиперазино - пропил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро,10-этаноантрацена;Метансульфонат 9-(у-морфолинопропил)-12- -окси,10-дигидро,10-этаноантрацена;9 -(у-Пирролидинопропил) - 12 - окси - 9,10- -дигидро,10-этаноантрацен;Метансульфонат 9-(у-пиперидинопропил)- 12-окси,10-дигидро,10-этаноантрацена;9 - (Диметпламинометил) - 12 - метил - 12- -окси,10-дигидро,10-этаноантрацен;2,6 - Дпхлор - 9 - (диметиламинометил) -12- - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен.П р и и е р 7, Окислением соответствующих 12-оксисоединенпй получают:Метансульфонат 9-(у-метиламинопропил) - -12-кето,10-дигпдро,10-этаноантрацена;9 - (Этилампнометил) - 12 - кето - 9,10 - дпгидро,10-этаноантрацен, вязкое масло;Гидрохлорид 9-(бензилампнометил)-12-кето,10-дигидро,10-этаноантрацена;Гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)-12- -кето,10-дигидро,10-этаноантрацена;Метансульфонат 2,6-дихлор-(диметилампнометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена;9 - (Диэтиламинометил) - 12 - кето - 9,10- -дпгидро,10-этапоантрацен. Предмет изобретения Способ получения Х-замещенных 9- (аминоалкил)-9,10-дигидро,10-этаноантрацена с ядром общей формулы полокении 12 имеют свободную рова иную гидроксильную группу ппу, пли их солей, отличающийся 9,10-дигидро,10-этаноантрацене, положении 12 свободную или ацигидроксильную или кетогруппу,414786 Составитель Т, Власова Техред Е. Борисова Редактор Т. Шарганова Корректор Н Аук Заказ 235 Изд,451 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография4 Союзполиграфпрома, Москва, 121019, ул. Маркса - Энгельса, 14 а в положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают двойную связь известным способом, например муравьиной кислотой, комплексным гидридом металла или водородом в присутствии катализатора гидрирования, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного изомера. Приоритет по признакам:16.05,68, когда ядро формулы 1 содержит в положении 12 свободную гидроксильную группу или кетогруппу,25,03,69, когда ядро формулы 1 содержит в положении 12 ацилированную гидроксильную группу,