Способ получения 17-азастероидов

399138 . Союз СоветскихСоциалистическихРеспублин К ПАТЕ НТУ ависимыи от патентаМ. Кл. С 07 д 101 рРОО С 07 с 173 рР 10ударственный камнтевата Министров "ССРа делам изобретенийн открытий УД 1 У 547,689.6.07(088.8) Авторыизобретен Иностранцы Золтан Туба и Мари енгерская Народная РИностранное предпр Рихтер Гедеон Вегеше енгерская Народная Р я Бор спублика ятиети Дьяр спублика явитель АЗАСТЕРОИД СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ и алкильная или окс К - водород и. этильная группа; К - алкоксильна в том, что соедпне 11 а: 1 р ыше значения группа с 1 - 4 динение общеи где К и й. имеюК, - водород углеродными ат формулы 111 ил т приведенныеилп алкильнаомами, или сои 111 а 20 Ф Р., или в вид па, водор одная ил ли прост олеи, - свободная диого оксогру я группа, сво ью сложного или ихгде Кпроизвоксильнс помощ кетальногоили гидроащищеннаяэфира; 0 где К и К, имеют приведенные выше знач ния, в то время как Кз - групп о и" и с А н, и е ИЗОБРЕТЕНИЯ аявлено 17,Ч 1.1971 (Ло 1675378/23-4) Приоритет 18.Ч 1.1970,К 1 - 394, ВНРОпубликовано 27.1 Х.1973. Бюллетень3Дата опубликования описания 12.11.1974 Изобретение относится к способу получения новых 17-азастероидов, являющихся исходными соединениями для получения важных физиологически активных веществ.Известен способ получения 17-азастероидов, заключающийся в том, что восстанавливают соответствующие 17-аза-кетоандростановые производные комплексными гидридами металлов.Применив известную реакцию - восстанов ление комплексными гидридами металлов, к другим исходным соединениям, авторы получают новые 17-азастероиды, являющиеся исходными соединениями для получения физиологически активных веществ. 15Предлагают способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или 1 а я группа, заключающиися ие общей формулы 11 или3, - СО - СН 2 - 7, где Х - водород или окси- или ацетоксигруппа, восстанавливают в растворителе в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании азота, комплексными гидридами металлов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.Получение новых основных 17-азастероидов формулы 1 или 1 а по предлагаемому способу можно осуществлять разными путями,Наиболее удобный способ состоит в том, что взаимодействию подвергают 17-аза-кетостероид формулы 11 или 11 а в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, или в ароматическом растворителе, например бензоле или толуоле, в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании газообразного азота, с растворенным в бензоле алюмогидридом лития или бис-(2-метоксиэтокси) -алюмогидридом натрия.Реакционную смесь нагревают несколько часов в атмосфере азота, лучше при температуре кипения, затем восстанавливающий реагент, взятый в избытке, разлагают известным способом, выпавший осадок гидроокиси лития или алюминия отфильтровывают и хорошо промывают. Фильтр ат выпаривают, полученный целевой продукт перекристаллизовывают или переводят в органическую или неорганическую соль и таким образом очищают.Соединения общей формулы 1 или 1 а, где К - Н, метилируют следующим образом. После растворения их в муравьиной кислоте к раствору добавляют формальдегид. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (в зависимости от типа соединения несколько часов) и затем выпаривают до 1/5 объема. К остатку добавляют разбавленный раствор гидроокиси калия в метаноле, несколько минут кипятят с обратным холодильником и после отгонки метанола остаток растирают с водой, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают.По другому способу при получении новых соединений общей формулы 1 или 1 а соединения общей формулы 111 или 111 а обрабатывают как в предыдущем случае, в аналогичных условиях восстанавливают комплексными гидридами металлов.Исходные соединения общей формулы 11 и 11 а получают следующим образом.Замещенный в положении 3 16,17-диоксо-оксиминоа-андростан-. или 16,17-диоксо-оксимино-эстра,3,5- (10) -триеновое производное растворяют в уксусной кислоте при температуре ниже ее кипения, добавляют к гомогенному раствору минеральную кислоту (лучше серную). Реакционную смесь выдерживают несколько часов при температуре от 20 до 100 С, в зависимости от чувствительности к температуре соответствующих оксиминовых производных, после чего уксуснокислый раствор образовавшегося 5 с-андростана 16,17-секо,17-дикар боновой кислоты или эстранимидного. производного по каплям до 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4бавляют в воду. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают и сушат.Соединения можно также получать из 13,15- секо-карбамоил-карбалкокси - 5 а-андростан-или- эстрановых производных или 13,15- секо-карбалкокси - 15-карбамоила-андростан- или эстрановых производных путем замыкания кольца в щелочной среде.Полученные имиды 16,17-секо,17-дикарбоновой кислоты переводят в соответствующие 16-оксо-азаа-андростан- или -эстрановые производные. Соединения растворяют в полярных растворителях и одновременно добавляют метанольный раствор брома или гипохлорита натрия и раствор алкоголята щелочного металла, предпочтительно раствор метилата натрия. Через 30 мин растворитель отгоняют и остаток растирают с водой, отфильтровывают и после сушки кристаллизуют, Для получения соединений лактамного типа применяют также, например, 13,15-секо-карбамоил-карбалкокси - 5 с-андростанили -эстрановые производные, которые лучше растворять в метаноле при температуре кипения, а затем вести реакцию с тетраацетатом свинца. После о гделения свинцовой соли их переводят в 16-оксо-азаандростан- или -эстрановые производные щелочным гидролизом.Упомянутые 13,15-секо - 5 а - андростан-илиэстрановые производные можно превратить по Гофману в указанные выше лактамные производные.Исходные соединения общей формулы 111 или 111 а, применяемые для синтеза соединений общей формулы 1, 1 а, получают следующим образом: замещенные в положении 3 17-азаандростан- или-эстран,3,5(10) -триеновое производное в щелочном растворе реагирует в условиях реакции Шоттен-Баумана с хлорацетилхлоридом или ацетилхлоридом. После обработки реакционной смеси полученные 17-аза-оксо-хлора-прегнаны или нрегнана,3,5(10)-триены растворяют в ацетоне и переводят в 17-аза-оксо-ацетокси 5 а-прегнан- или прегнан,3,5(10)-триеновые производные с помощью ацетата калия при температуре кипения. Щелочной гидролиз этого соединения дает соответствующее 21-оксипроизводное.П р и м е р 1, Зр-окси-азаа-андростан.7,5 г алюмогидрида лития растворяют в 400 мл безводного диоксана и добавляют раствор 7,5 г Зр-окси-оксо-азаа-андростана в 400 мл безводного диоксана, Реакционную смесь кипятят 25 час в атмосфере азота и сильном перемешивании, охлаждают до 10 - 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид натрия водой в атмосфере азота, Осадок (гидроокись алюминия и лития) отфильтровывают и промывают теплым диоксаном, Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют. Получают 6,45 г (9070) Зр-окси-азаи-андростана с т. п. 22 в 2 С, 39913860 5Температура плавления гидрохлорида этогооснования составляет 324 в 3 С.Найдено, %: С 77,70; Н 11,40; Х 5,22.Вычислено,",: С 77,92; Н 11,26; И 5,05. П р и м е р 2. 3 Этилендиокси-азаа-андростан.а) 20 г алю;,;огидрида лития растворяют в 1000 мл безводного диоксана, затем добавляют рас;в:р 20 г 3-этилендиокси-аза-оксоа-андростана в 1000 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при сильном перемешивании в атмссф ре азота в течение 24 час, затем охлаждают до 10 - 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид лития водой в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном, Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в эфире и фильтруют. Получают 17,5 г (90%) 3-этилендиокси-азаа-андростана с т. п. 138 - 140 С.Найдено, %: С 75,10; Н 10,55; И 4,50.Вычислено, %: С 75,19; Н 10,41; К 4,38.в) 1 г 3 - этилендиокси - 17-аза - 16-оксоаандростана суспендируют в 100 мл абсолютного толуола и добавляют 10 мл безводного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия, Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и пропускании азота 2 час при температуре 110 С, затем охлаждают до 10 С и разлагают избыточные реагенты, Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенные растворы выпаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в эфире и отфильтровывают выпавший 3-этилендиокси-азаа - андростан. Выход составляет 0,87 г (90%), температура плавления 138 - 140 С. П р и м е р 3. 1-Азаэстра,3,5(10) - триен-метиловый эфир.Реакцию ведут аналогично примерам 1 и 2, но исходя из 10 г 16-оксо-азаэстра,3,5 (10)- триен-метилового эфира. Выход 8,9 г (94%); температура плавления 128 - 130 С.Найдено, %: С 79,80; Н 9,39; К 5,29.Вычислено, %: С 79,66; Н 9,29; И 5,16. П р и м е р 4. 17-Аза - 21-оксипрегна - 1,3,5 (10) -триен-метиловый эфир.5 г 21-ацетата-окси-оксо-азапрегна,3,5(10) -триен-метилового эфира растворяют в 300 мл безводного диоксана и добавляют к раствору 7,5 г алюмогидрида лития в 300 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 час, затем охлаждают до 10 - 15 С и осторожно в атмосфере азота разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший желеобразный осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Полученный продукт кристаллизуют из смеси эфир - гексан. Получают 3,6 г (85%) 17-аза-оксипрегна,3,5(10) -триен-метилового эфира с т, и. 85 - 90 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6Найдено, %: С 76,29; Н 9,35; Х 4,61.Вычислено, %: С 76,15; Н 9,27; Х 4,44, Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 236 в 2 С,П р и м е р 5. 17-Азапрегна,3,5(10) -триен-метиловый эфир.4 г 17-аза-оксопрегна - 1,3,5(10) -триен- метилового эфира растворяют в 700 мл безводного диоксана и добавляют 4 г алюмогидрида лития. Реакционную смесь кипятят в течение 20 час при пропускании азота, охлаждают до 10 - 15 С, и при пропускании азота осторожно разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Диоксановый раствор выпаривают в вакууме и высаживают солянокислым эфиром гидрохлорид из остатка. Получают 3,8 г (88,5%) гидрохлорида 17-аза-прегна,3,5(10)-триен- метилового эфира с т. п. 242 в 2 С.Найдено, %: С 71,45; Н 8,78; Х 4,30; С 1 10,67.Вычислено, %: С 71,51; Н 8,63; Х 4,17; С 1 10,55.Пример 6.нан.Реакцию ведут, как в примере 5, но исходят из 3,5 г 3-этнлендиокси-аза-оксоапрегнана. Получают 2,6 г (82%) 3-этилендиокси-азапрегнана с т. пл. 117 в 1 С.Найдено, %: С 76,10; Н 10,85; К 4,15.Вычислено, %: С 76,03; Н 10,73; Х 4,03, П р и м ер 7. 3-Этилендиокси- аза-метила-андростан.Исходят из 2,5 г 3-этилендиокси - 17-аза- метил-оксоа-андростана и реакцию ведут, как в примере 5. Получают 2 г (91%) 3-этилен-диокси - 17-аза-метила - андростана с т. пл. 97 - 99 С.П р и м е р 8. 1,9 г 3 - этилендиокси - 17-аза 5 а-андростана растворяют в 20 мл 99%-ной муравьиной кислоты и добавляют 15 мл 36%-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают при пропускании азота в течение 2,5 час при температуре кипения, затем добавляют 15 мл раствора формальдегида и кипятят еще 2,5 час. Затем муравьиную кислоту отгоняют, остаток кипятят в течение 20 мин с 85 мл 10%-ного метанольного раствора гидроокиси калия, метанол отгоняют, остаток обрабатывают водой и продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси эфир - гексан, Получают 1,3 г (75% ) 3-оксо-аза-метилсс-андростана с т. пл. 95 - 97 С.Найдено, %: С 78,80; Н 10,85; К 4,91.Вычислено, %: С 78,84; Н 10,80; Х 4,84. 3-Этилендиокси- азапрегПредмет изобретения 1. Способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или 1 а399138 в виде кетального водород, или гидроая или защищенная ложного эфира; 15 я или оксиэтильная бодная или оксогруппа, ппа, свободн остого или с д, алкильна Ш лкоксильную груп- соединение форму вляет собои ийся тем, чт ГГ Составитель В. ПастуховаРедактор Л. Новожилова Техред Т. Ускова Корректор Н, Стельм Изд.1976 Ти дарственного комитета Сове по делам изобретений и отк Москва, Ж, Раушская наб. аж 523Министров СССтийд. 4/5 Заказ 3303/17ЦНИИПИ Г сное пография, пр. Сапунов или их солеи,где К - св производного ксильная гру с помощью п К 1 - водор группа; К 2 предста пу, отличающ лы П или 11 а8где К и Кз имеют приведенные выше значения,К 1 - водород или алкильная группа с 1 - 4углеродными атомами, или соединение формулы 111 или Ц 1 а5В где Я и К 2 имеют приведенные выше значения, а Кз - группа - СО - СН, - Х, где Х - водород, окси- или ацетоксигруппа, подвергают в растворителе в атмосфере инертного газа восстановлению комплексными гидридами ме таллов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве восстановителя используют алюмо гидрид лития или бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрид натрия.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтовосстановление проводят в эфирном или ароматическом растворителе, например диоксане 30 или бензоле, при кипении растворителя.