Способ получения 17-азастероидов

Номер патента: 399138

Авторы: Вител, Мари

ZIP архив

Текст

399138 . Союз СоветскихСоциалистическихРеспублин К ПАТЕ НТУ ависимыи от патентаМ. Кл. С 07 д 101 рРОО С 07 с 173 рР 10ударственный камнтевата Министров "ССРа делам изобретенийн открытий УД 1 У 547,689.6.07(088.8) Авторыизобретен Иностранцы Золтан Туба и Мари енгерская Народная РИностранное предпр Рихтер Гедеон Вегеше енгерская Народная Р я Бор спублика ятиети Дьяр спублика явитель АЗАСТЕРОИД СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ и алкильная или окс К - водород и. этильная группа; К - алкоксильна в том, что соедпне 11 а: 1 р ыше значения группа с 1 - 4 динение общеи где К и й. имеюК, - водород углеродными ат формулы 111 ил т приведенныеилп алкильнаомами, или сои 111 а 20 Ф Р., или в вид па, водор одная ил ли прост олеи, - свободная диого оксогру я группа, сво ью сложного или ихгде Кпроизвоксильнс помощ кетальногоили гидроащищеннаяэфира; 0 где К и К, имеют приведенные выше знач ния, в то время как Кз - групп о и" и с А н, и е ИЗОБРЕТЕНИЯ аявлено 17,Ч 1.1971 (Ло 1675378/23-4) Приоритет 18.Ч 1.1970,К 1 - 394, ВНРОпубликовано 27.1 Х.1973. Бюллетень3Дата опубликования описания 12.11.1974 Изобретение относится к способу получения новых 17-азастероидов, являющихся исходными соединениями для получения важных физиологически активных веществ.Известен способ получения 17-азастероидов, заключающийся в том, что восстанавливают соответствующие 17-аза-кетоандростановые производные комплексными гидридами металлов.Применив известную реакцию - восстанов ление комплексными гидридами металлов, к другим исходным соединениям, авторы получают новые 17-азастероиды, являющиеся исходными соединениями для получения физиологически активных веществ. 15Предлагают способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или 1 а я группа, заключающиися ие общей формулы 11 или3, - СО - СН 2 - 7, где Х - водород или окси- или ацетоксигруппа, восстанавливают в растворителе в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании азота, комплексными гидридами металлов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.Получение новых основных 17-азастероидов формулы 1 или 1 а по предлагаемому способу можно осуществлять разными путями,Наиболее удобный способ состоит в том, что взаимодействию подвергают 17-аза-кетостероид формулы 11 или 11 а в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, или в ароматическом растворителе, например бензоле или толуоле, в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании газообразного азота, с растворенным в бензоле алюмогидридом лития или бис-(2-метоксиэтокси) -алюмогидридом натрия.Реакционную смесь нагревают несколько часов в атмосфере азота, лучше при температуре кипения, затем восстанавливающий реагент, взятый в избытке, разлагают известным способом, выпавший осадок гидроокиси лития или алюминия отфильтровывают и хорошо промывают. Фильтр ат выпаривают, полученный целевой продукт перекристаллизовывают или переводят в органическую или неорганическую соль и таким образом очищают.Соединения общей формулы 1 или 1 а, где К - Н, метилируют следующим образом. После растворения их в муравьиной кислоте к раствору добавляют формальдегид. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (в зависимости от типа соединения несколько часов) и затем выпаривают до 1/5 объема. К остатку добавляют разбавленный раствор гидроокиси калия в метаноле, несколько минут кипятят с обратным холодильником и после отгонки метанола остаток растирают с водой, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают.По другому способу при получении новых соединений общей формулы 1 или 1 а соединения общей формулы 111 или 111 а обрабатывают как в предыдущем случае, в аналогичных условиях восстанавливают комплексными гидридами металлов.Исходные соединения общей формулы 11 и 11 а получают следующим образом.Замещенный в положении 3 16,17-диоксо-оксиминоа-андростан-. или 16,17-диоксо-оксимино-эстра,3,5- (10) -триеновое производное растворяют в уксусной кислоте при температуре ниже ее кипения, добавляют к гомогенному раствору минеральную кислоту (лучше серную). Реакционную смесь выдерживают несколько часов при температуре от 20 до 100 С, в зависимости от чувствительности к температуре соответствующих оксиминовых производных, после чего уксуснокислый раствор образовавшегося 5 с-андростана 16,17-секо,17-дикар боновой кислоты или эстранимидного. производного по каплям до 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4бавляют в воду. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают и сушат.Соединения можно также получать из 13,15- секо-карбамоил-карбалкокси - 5 а-андростан-или- эстрановых производных или 13,15- секо-карбалкокси - 15-карбамоила-андростан- или эстрановых производных путем замыкания кольца в щелочной среде.Полученные имиды 16,17-секо,17-дикарбоновой кислоты переводят в соответствующие 16-оксо-азаа-андростан- или -эстрановые производные. Соединения растворяют в полярных растворителях и одновременно добавляют метанольный раствор брома или гипохлорита натрия и раствор алкоголята щелочного металла, предпочтительно раствор метилата натрия. Через 30 мин растворитель отгоняют и остаток растирают с водой, отфильтровывают и после сушки кристаллизуют, Для получения соединений лактамного типа применяют также, например, 13,15-секо-карбамоил-карбалкокси - 5 с-андростанили -эстрановые производные, которые лучше растворять в метаноле при температуре кипения, а затем вести реакцию с тетраацетатом свинца. После о гделения свинцовой соли их переводят в 16-оксо-азаандростан- или -эстрановые производные щелочным гидролизом.Упомянутые 13,15-секо - 5 а - андростан-илиэстрановые производные можно превратить по Гофману в указанные выше лактамные производные.Исходные соединения общей формулы 111 или 111 а, применяемые для синтеза соединений общей формулы 1, 1 а, получают следующим образом: замещенные в положении 3 17-азаандростан- или-эстран,3,5(10) -триеновое производное в щелочном растворе реагирует в условиях реакции Шоттен-Баумана с хлорацетилхлоридом или ацетилхлоридом. После обработки реакционной смеси полученные 17-аза-оксо-хлора-прегнаны или нрегнана,3,5(10)-триены растворяют в ацетоне и переводят в 17-аза-оксо-ацетокси 5 а-прегнан- или прегнан,3,5(10)-триеновые производные с помощью ацетата калия при температуре кипения. Щелочной гидролиз этого соединения дает соответствующее 21-оксипроизводное.П р и м е р 1, Зр-окси-азаа-андростан.7,5 г алюмогидрида лития растворяют в 400 мл безводного диоксана и добавляют раствор 7,5 г Зр-окси-оксо-азаа-андростана в 400 мл безводного диоксана, Реакционную смесь кипятят 25 час в атмосфере азота и сильном перемешивании, охлаждают до 10 - 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид натрия водой в атмосфере азота, Осадок (гидроокись алюминия и лития) отфильтровывают и промывают теплым диоксаном, Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют. Получают 6,45 г (9070) Зр-окси-азаи-андростана с т. п. 22 в 2 С, 39913860 5Температура плавления гидрохлорида этогооснования составляет 324 в 3 С.Найдено, %: С 77,70; Н 11,40; Х 5,22.Вычислено,",: С 77,92; Н 11,26; И 5,05. П р и м е р 2. 3 Этилендиокси-азаа-андростан.а) 20 г алю;,;огидрида лития растворяют в 1000 мл безводного диоксана, затем добавляют рас;в:р 20 г 3-этилендиокси-аза-оксоа-андростана в 1000 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при сильном перемешивании в атмссф ре азота в течение 24 час, затем охлаждают до 10 - 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид лития водой в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном, Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в эфире и фильтруют. Получают 17,5 г (90%) 3-этилендиокси-азаа-андростана с т. п. 138 - 140 С.Найдено, %: С 75,10; Н 10,55; И 4,50.Вычислено, %: С 75,19; Н 10,41; К 4,38.в) 1 г 3 - этилендиокси - 17-аза - 16-оксоаандростана суспендируют в 100 мл абсолютного толуола и добавляют 10 мл безводного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия, Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и пропускании азота 2 час при температуре 110 С, затем охлаждают до 10 С и разлагают избыточные реагенты, Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенные растворы выпаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в эфире и отфильтровывают выпавший 3-этилендиокси-азаа - андростан. Выход составляет 0,87 г (90%), температура плавления 138 - 140 С. П р и м е р 3. 1-Азаэстра,3,5(10) - триен-метиловый эфир.Реакцию ведут аналогично примерам 1 и 2, но исходя из 10 г 16-оксо-азаэстра,3,5 (10)- триен-метилового эфира. Выход 8,9 г (94%); температура плавления 128 - 130 С.Найдено, %: С 79,80; Н 9,39; К 5,29.Вычислено, %: С 79,66; Н 9,29; И 5,16. П р и м е р 4. 17-Аза - 21-оксипрегна - 1,3,5 (10) -триен-метиловый эфир.5 г 21-ацетата-окси-оксо-азапрегна,3,5(10) -триен-метилового эфира растворяют в 300 мл безводного диоксана и добавляют к раствору 7,5 г алюмогидрида лития в 300 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 час, затем охлаждают до 10 - 15 С и осторожно в атмосфере азота разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший желеобразный осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Полученный продукт кристаллизуют из смеси эфир - гексан. Получают 3,6 г (85%) 17-аза-оксипрегна,3,5(10) -триен-метилового эфира с т, и. 85 - 90 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6Найдено, %: С 76,29; Н 9,35; Х 4,61.Вычислено, %: С 76,15; Н 9,27; Х 4,44, Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 236 в 2 С,П р и м е р 5. 17-Азапрегна,3,5(10) -триен-метиловый эфир.4 г 17-аза-оксопрегна - 1,3,5(10) -триен- метилового эфира растворяют в 700 мл безводного диоксана и добавляют 4 г алюмогидрида лития. Реакционную смесь кипятят в течение 20 час при пропускании азота, охлаждают до 10 - 15 С, и при пропускании азота осторожно разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Диоксановый раствор выпаривают в вакууме и высаживают солянокислым эфиром гидрохлорид из остатка. Получают 3,8 г (88,5%) гидрохлорида 17-аза-прегна,3,5(10)-триен- метилового эфира с т. п. 242 в 2 С.Найдено, %: С 71,45; Н 8,78; Х 4,30; С 1 10,67.Вычислено, %: С 71,51; Н 8,63; Х 4,17; С 1 10,55.Пример 6.нан.Реакцию ведут, как в примере 5, но исходят из 3,5 г 3-этнлендиокси-аза-оксоапрегнана. Получают 2,6 г (82%) 3-этилендиокси-азапрегнана с т. пл. 117 в 1 С.Найдено, %: С 76,10; Н 10,85; К 4,15.Вычислено, %: С 76,03; Н 10,73; Х 4,03, П р и м ер 7. 3-Этилендиокси- аза-метила-андростан.Исходят из 2,5 г 3-этилендиокси - 17-аза- метил-оксоа-андростана и реакцию ведут, как в примере 5. Получают 2 г (91%) 3-этилен-диокси - 17-аза-метила - андростана с т. пл. 97 - 99 С.П р и м е р 8. 1,9 г 3 - этилендиокси - 17-аза 5 а-андростана растворяют в 20 мл 99%-ной муравьиной кислоты и добавляют 15 мл 36%-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают при пропускании азота в течение 2,5 час при температуре кипения, затем добавляют 15 мл раствора формальдегида и кипятят еще 2,5 час. Затем муравьиную кислоту отгоняют, остаток кипятят в течение 20 мин с 85 мл 10%-ного метанольного раствора гидроокиси калия, метанол отгоняют, остаток обрабатывают водой и продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси эфир - гексан, Получают 1,3 г (75% ) 3-оксо-аза-метилсс-андростана с т. пл. 95 - 97 С.Найдено, %: С 78,80; Н 10,85; К 4,91.Вычислено, %: С 78,84; Н 10,80; Х 4,84. 3-Этилендиокси- азапрегПредмет изобретения 1. Способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или 1 а399138 в виде кетального водород, или гидроая или защищенная ложного эфира; 15 я или оксиэтильная бодная или оксогруппа, ппа, свободн остого или с д, алкильна Ш лкоксильную груп- соединение форму вляет собои ийся тем, чт ГГ Составитель В. ПастуховаРедактор Л. Новожилова Техред Т. Ускова Корректор Н, Стельм Изд.1976 Ти дарственного комитета Сове по делам изобретений и отк Москва, Ж, Раушская наб. аж 523Министров СССтийд. 4/5 Заказ 3303/17ЦНИИПИ Г сное пография, пр. Сапунов или их солеи,где К - св производного ксильная гру с помощью п К 1 - водор группа; К 2 предста пу, отличающ лы П или 11 а8где К и Кз имеют приведенные выше значения,К 1 - водород или алкильная группа с 1 - 4углеродными атомами, или соединение формулы 111 или Ц 1 а5В где Я и К 2 имеют приведенные выше значения, а Кз - группа - СО - СН, - Х, где Х - водород, окси- или ацетоксигруппа, подвергают в растворителе в атмосфере инертного газа восстановлению комплексными гидридами ме таллов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве восстановителя используют алюмо гидрид лития или бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрид натрия.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтовосстановление проводят в эфирном или ароматическом растворителе, например диоксане 30 или бензоле, при кипении растворителя.

Смотреть

Заявка

394

Иностранное предпри тие Рихтер Гедеон Вегешети Венгерска Народна Республика

витель Иностранцы Золтан Туба, Мари Бор Венгерска Народна Республика

МПК / Метки

МПК: C07J 73/00

Метки: 17-азастероидов

Опубликовано: 01.01.1973

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-399138-sposob-polucheniya-17-azasteroidov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 17-азастероидов</a>

Похожие патенты