393828

лелпетен, о т, ;.;:, онвл бк 1 пот.-:;,;А ОПИСизовеетения Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик К ЙАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 29.Х,1970 ( 1496136/1651104/23-4) М, Кл, С 07 с 157/06 Присритет 29.Х.1969,52891/69, Великобри- тания Гасударственный комитет Савета Министрав СССР пе делам изобретений и аткрытийОпубликовано 10 Х 11.1973. Бюллетень33 УД К 547.496.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 10,1.1974 Авторыизобретения Иностранцы Джеймс Уайт Блэк, Грэм Джон Дюрант, Джон Келии Эммет и Чарон Робин Геннелин(Великобритания) Иностранная фирма Смии Клайн энд френч Лабораториз ЛимитедЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ ТИОМОЧЕВИНЫ С - (Нд - 1 НХу, Б Изобретение относится к способу получения замещенной тиомочевины, обладающей фармакологической активнастью.Известно, что соединения, содержащие 2- амипоалкилимидазолиновую группировку, обладают антигистаминной активностью, Однако они действуют только на один вид гистаминового рецептора, не затрагивая другие,Основанный на известной реакции конденсации аминов с изотиоцианатами предлагаемый способ получения соединений общей фор- мулы с - (сн,), - ин-С - мнн Х 1 5где А вместе с атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенный гетероциклический остаток, содержащий пять или шесть атомов; Х - водород, амино, низший алкил или низшая алкилмеркаптогруппа; п=2 - 5; Р - водород, С 1 - С 4-алкил, арил, аралкил или бензоил, состоит в том, что амин общей фор- мулы 5где Х, А и и имеют вышеуказанные значения, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы КИСА, где К имеет указанные выше значения.10 Замещепные тиомочевины могут быть также получены в виде сложных солей с кислотами, например с соляной, серной, бромистоводородной, йодистоводородной, пикриновой и малеиновой, причем соль одной из этих кислот 15 может быть переведена в соль другой кислоты путем ионообменной реакции.П р и м е р 1. Получение Х-(4(5) -имидазолил) -пропил -тиомочевины.Раствор бензоилизотиоцианата (65,2 г) в 20 хлороформе постепенно добавляют к раствору 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола (50,8 г) в хлороформе (1,5 л), нагревают 2 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в этиловом спирте, до бавляют избыток дистиллированной воды, осдок белого цвета перекристаллизовывают из этилацетата и получают М-бензоилЮ393828(44 г), т. пл. 145 - 148 С.Найдено, %: С 58,5; Н 5,6; К 19,5; Я 10,9.Сг 4 Н 18 М 405,Вычислено, о/о: С 58,3; Н 5,6; 1 Ч 19,4; Ь 11,1. 5Из маточника выделяют дополнительно13,5 г вещества, т, пл. 138 - 142 С,Полученную бензоилтиомочевину (47 г) прибавляют к раствору карбоцата калия (13,8 г)в воде (800 лл) при 60 - 70 С, цагревают 101 час, обрабатывают древесным углем и упаривают до образования вязкой массы. Приохлаждении получают М. 3- (4 (5) -имидазолил)-пропил-тиомочевицу (23 г), т. пл. 149 -150 С. 15После перекристаллизации из воды температура плавления це меняется.Найдено, %; С 45,9; Н 6,7; Х 30,6; Я 17,6.СгНг 2 К 45Вычислено, %: С 45,6; Н 6,6; Х 30,4; С 17,4. 20П р и м е р 2. Получение К-метил-К- (4 (5) -имидазолил) -пропил -тиомочевицы,Метилизоцианата (3,5 г) постепенно добавляют к раствору 4(5)-(3-амицопропил)-имидазола (6,0 г) в хлороформе (50 1 гл), полученпый раствор нагревают 1 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме до получения Х-метил-Х- (4(5) -имидазолил) -пропил-тиомочевицы в виде полутвердого продукта. зоАналитически чистый образец получают приобработке хлористым водородом, перекристаллизации соли из смеси этацол - эфир и последующей обработки водным раствором карбоната калия, После перекристаллизации из во- З 5ды выделяют чистое основание, т. пл. 135 -37 С.Найдено, /о. С 48,4; Н 7,1; И 28,0;15,9.С 8 Н Л 48Вычислено, о/о. С 48,5; Н 7,1; И 28,3; Я 16,2. 40П р и м е р 3, Получение М-этил-И-(4(5)имидазолил) -пропил -тиомочевипы.Этилизотиоцианат (4,2 г) постепенно добавляют к раствору 4 (5) - (3-амицопропил) -имидазола (6,0 г) в ацетоцитриле (25 лг г), полученпый раствор нагревают 2 час с обратным холодильником и получают белый твердый осадок. После охлаждения осадок собирают, промывают ацетоцитрилом и получают целевойпродукт (8,9 г), т. пл, 145 в 1 С.Найдено, %; С 51,2; Н 7,8; М 26,6; Ь 15,1,Со 1118 Х 45Вычислено, о/о. С 50,9; Н 7,6; М 26,4; Я 15,1.П р и м е р 4. Получение К-(и-бутил-Х(4 (5) -имидазолил) -пропил -тиомочевины.Аналогично примеру 3 из н-бутилизоцияната (9,2 г) и 4 (5) - (3-амицопропил) -имидазола(10,0 г) в ацетоцитриле (50 лл) получают целевой продукт (19 г), т, пл. 93 - 98 С (водцыйраствор изопропилового спирта). 60Найдено, /о: С 54,7; Н 8,5; И 23,6; Ь 13,3.Сг 1 Н 2 о 1114 .Вычислено, %: С 55,0; Н 8,4; К 23,3; Ь 13,3.П р и м е р 5. Получение М-фепил-Х(4 (5) -имидазолил) -пропил -тиомочевицы. 65 При взаимодействии фенилизотиоциацатг (3,25 г) с 4 (5) - (3-амицопропил) -имидазолом (3,0 г) в ацетоцитриле (10 лгл) аналогично примеру 3 получают целевой продукт.П р и м е р б. Получение М-бепзоил-М- (4(5)-имидазолил)-бутил-тиомочевины.Бензоилизотиоцианата (7,5 г) добавляют по каплям к раствору 4(5)-(4-аминобутил)-имидазола (4,8 г) в хлороформе (350 мл), содержащем немного этанола (1,6 г), кипятят 3 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем этаноле и добавляют дистиллированную воду до начала осаждения масла.Смесь выдерживают 16 час прц 0 С, кристяллизуют осадок из 10%-ного водцого этацола и получают тиоцианатную соль Х-бснзоил-М (4 (5) -имидазолил) -бутил ) - тиомочсвины в виде бесцветных кристаллов (5,0 г), т. пл, 139 - 140 С.Найдено, о/о: С 53,6; Н 5,4; М 19,3; Я 17,2.С 18 Н 18 К 405НСВТ.Вычислено, /,; С 53,2; Н 5,3; Х 19,4; Ь 17,7.П р и м ер 7. Получение М-бснзоил-Х- (4 (5) -имидазолил) -этил -тиомочевипы,Раствор бепзоилизотиоциаиата (32,6 г) в хлороформе добавляют к раствору гистамица (22,2 г) в хлороформе (300 мл), нагревают 2 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в минимальном количестве диметилформамида и добавляют к избитку дистиллированной воды, получая целевой продукт (39 г), т. пл. 159 в 1 С.Чистый продукт с т. пл. 162 в 1 С получают после перекристаллизации из смеси этанол - этилацетат. Т. пл. хлоргидрата 201 - 202 С.Найдено, %; С 49,8; Н 4,9; М 17,8; С 1 11,3;10,3.С 1811 нК 408НС 1.Вычислено, о/о. С 50,2; 1-1 4,9; И 18,0; С 1 11,4;10,3,П р и м е р 8. Получение К-метил-К- (4 (5) -имидазолил) -этил -тиомочевины.Метилизоцианата (11 г) обрабатывают гистамином (16,7 г) в хлороформе, как в примере 2, хлоргидрат целевого продукта (28,5 г) т. пл, 134 - 136 С.П р и м е р 9. Получение И-метил-К- (4(5) - имидазолил) -пснтил -тиомочсвины.Раствор метилизоцианата (2,92 г) и 4(5)-(5- яминопентил) -имидязола (6,13 г) в ацетонитриле (40 ял) кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают и после перекристаллизации из ацетопитрила получают целевой продукт (5,3 г), т. пл, 108 в 1 С.Найдено, %: С 53,2; Н 8,1; К 25,1.С 10 Н 814 ,Вычислено, о/,: С 55,1; Н 8,0; М 24,8. П р и м е р 10, Получение И-метил-К-(4-3- (1,2,4-триазолил)-бутил) -тиомочевины.Реакцией дихлоргидрата 3-(4-амипобутил)- 1,2,4-триазола с 1,87 г метилизотиоциапата, растворенного в этацоле, получают целевойпродукт, который перекристаллизовывают изводы, а затем из смеси этанол - эфир.Выход 3,15 г, т. пл. 133 - 134 С.Найдено, /о. С 15; К 33,4; Н 7,3; 1 15.С,Н 6 К 6.Вычислено, %: С 15,1; Н 7,1; К 32,8; Ь 15,0.Пример 11. Получение К-метил-К-(2 пиридил) -бутил -тиомочевины.При взаимодействии 3- (4-аминобутил) -пиридина (3,0 г) и метилизоцианата (1,6 г) в этаноле (25 мл) в течение 0,5 час с последующимхроматографированием продукта на силикагеле (элюент этилацетат) получают целевойпродукт (3,0 г) в виде окрашенного масла.Найдено, %: С 59,3; Н 7,9; К 18,6; 5 14,3.С 1 Н 7 КЗ.Вычислено, %. С 59,3; Н 7,7; К 18,8; Ь 14,4,П р и м ер 12. Получение К-метил-К-(2 тиазолил) -бутил -тиомочевины.При взаимодействии 2- (4-аминобутил) -тиазола (2,0 г) с метилизоцианатом (0,98 г) вэтаноле с последующим хроматографированием на силикагеле (элюент этилацетат) получают целевой продукт (2,5 г) в виде окрашенного масла, Мол. вес 229 (масс-спектрометрия), брутто-формула С 9 НьК 88 г (мол, вес229). Т. пл. бромгидрата 130 - 132 С.П р и м ер 13, Получение К-метил-К-(2 метилтио) -4- (5-имидазолил) -бутил - тиомочевины.Дихлоргидрат 2-метилтио- (5) - (4-аминобутил)-имидазола (4,5 г), т. пл. 181 - 182 С, нейтрализуют КаОН (1,4 г) в растворе этанолапри 0 С, отфильтровывают КаС 1 и кипятят2 час с обратным холодильником в присутствии метилизотиоцианата. Полученный растворупаривают в вакууме, твердый остаток экстрагируют изопропанолом (ЗХ 100 мл) при50 С, выпавшие при охлаждении до 0 С кристаллы собирают и перекристаллизовывают из85%-ного этанола, Получают аналитическичистый продукт, т. пл, 185 - 186 С,Найдено, %, С 46,6; Н 7,2; К 21,6; 5 24,6.С ыН 18 К 45 г.Вычислено, %: С 46,5; Н 7,0; К 21,7; 24,8.П р и и ер 14. Получение К-метил-К-(4 метил-имидазолил) -бутил -тиомочевины,Раствор 4-метил- (аминобутил) -имидазола, полученного при обработке его дихлоргидрата (9,6 г) карбонатом калия, и метилизоцианата (4 г) в этаполе (100 м,г), содержащемнесколько капель воды, кипятят 80 мин с обратным холодильником, фильтруют, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из ацетонитрила и получают целевой продукт (6,0 г), т. пл. 110 - 112 С,Найдено, %. С 52,8; Н 7,9; К 24,6; Я 14,0,СоН 8 К 45,Вычислено, % . С 53,1; Н 8,0; К 24,8; 5 14,2.П р и м е р 15. Получение К-метил-К(4 (5) -имидазолил) -бутил -тиомочевины.4(5)-(4-Аминобутил)-имидазол (15 г), содержащий 12% этанола, растворяют в тепломацетонитриле (100 мл), фильтруют, добавляют метилизоцианат (7,3 г), кипятят 1,5 час, 50 5560 65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 упаривают и остающееся масло несколько разобрабатывают изопропилацетатом,После перекристаллизации из смеси ацетонитрил - изопропилацетат получают 14 г целевого продукта с т. пл. 125 в 1 С и 2,5 гпродукта с т. пл. 122 в 1 С. Аналитическичистое вещество получают после перекристаллизации из ацетонитрила н затем из воды,т. пл. 127 - 128 С.Найдено, %: С 51,2; Н 7,8; К 26,6; 8 14,9.г 9 Н 6 К 4Вычислено, ; С 50,9; Н 7,6; К 26,4; Ь 15,1.П р и м е р 16. Получение К-этил-К(4 (5) -имидазолил) -бутил -тномочевины,11 ри взаимодействии 4 (5) - (4-аминобутил)имидазола (2 г), содержащего 8% этанола, сзтплизотиоцианатом (1,15 г) в ацетонитрилепо методике, указанной в примере 7, после перекристаллизации из смеси ацетоннтрил - изопропилацетат получают целевой продукт(1,74 г), т. пл, 114 - 116 С.Найдено, %; С 53,1; Н 8,1; М 25,1; 5 14.101118 К 4Вычислено, %: С 53,1; Н 8,0; К 24,8; 5 14,2.Г 1 р и м е р 17. Получение К-изопропил-К(4 (5) -имидазолил) -бутил -тиомочевины.Из 4(5)-(4-аминобутил)-имидазола (1,6 а)и изопропилизотиоцианата (1 г) аналогичнопримеру 7 после перекристаллизации из водного изопропилового спирта получают целевойпродукт (1,4 г), т, пл. 138 в 1 С.1-1 айдено, %; С 55,1; Н 8,5; К 23,8; Ь 13,7.СцНгоК 4Вычислено, %: С 55,0; Н 8,4; К 23,3; Ь 13,3.П р и м е р 18. Получение К-(и-бутил) -К(4- (5) -имидазолил) -бутил -тиомочевины.4 (5) - (4-Амннобутил) -нмндазол (2 г), содержащей 86/9 этанола, обрабатывают н-бутилизотиоцианатом (1,7 г) аналогично примеру 7, к полученному целевому продукту добавляют этанольный раствор малеиновой кислоты и перекристаллизовывают малеат из смеси изопропиловый спирт - эфир.Выход 3,3 г, т. пл. 137 - 139 С.Найдено, %. С 52,2; Н 7,4; К 15,1; Ь 8,5,СНггК 4.) С 4 Н 404.Вычислено, %. С 51,9; Н 7,1; К 15,1; Ь 8,7. П р и м е р 19. Получение К-(2-фенилэтил)К- (4-(5) -имидазолил) - бутил - тимочевины,К 4(5)-(4-аминобутил)-имндазолу (2,5 г),содержащему 8% этанола, добавляют 2-фенилэтилизотиоцианат (2,71 а) и проводят реакцию, как в примере 7. Из полученного продукта в этилацетате получают малеат, который перекристаллнзовывают из смеси изопропиловый спирт - эфир.Выход 2,8 г, т. пл, 124 - 126 С.Найдено, %: С 57,5; 1-1 6,4; К 13,5; Я 7,5,С)6 НггК 45С 4 Н 404.Вычислено, %: С 57,4; Н 6,3; К 13,4; 5 7П р и м е р 20. Получение К-(н-оксифе.нил) - этил -К- (4(5) - имндазослил) -бутплтиомочевины.20 40 Составитель И. Иванова Техред Л. Богданова Корректор Л, Чуркина Редактор Т. Шарганова Заказ 35143 Изд.938 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 7п.Оксифенилэтилизотиоцианат растворяют в этаноле и добавляют 4-14(5)-аминобутил- имидазол (2,2 г), кипятят 4 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на колонке с силикагелем (элюент этилацетат), полученный продукт дважды перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт (2,1 г), т. пл. 170 - 172 С.Найдено, %; С 60,5; Н 7,1; Х 17,5; 5 10,1.СеНггИ 405.Вычислено, %: С 60,4; Н 7,0; Х 17,6; Ь 10,1.П р и м е р 21. Получение И-бензил-Х- (4 (5) -имидазолил) -пропил -тиомочевины.Раствор 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазола (1,25 г) в абсолютном спирте (1 О мл) медленно при взбалтывации добавляют в сероуглерод (20 мл), образующееся масло, которое постепенно кристаллизуется, отфильтровывают, промывают эфиром, выделяют твердое вещество (1,5 г, т. пл. 125 - 130 С), два раза перекристаллизовывают из воды и получают Х- (4 (5) -имидазолил) - пропил) - дитиокарбаминовую кислоту (0,43 г), т. пл. 130 - 134 С.Найдено, %; С 41,7; Н 5,5; М 21,1; Ь 31,3.СтН 1 ЛзгВычислено, %: С 41,8; Н 5,5; Х 20,9; 5 31,9.Раствор полученного соединения (1,0 г) в метаноле (5 мл), содержащем метилйодид (0,71 г), перемешивают 1 час при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, добавляют к остатку эфир и получают твердое вещество кремового цвета (1,43 г).После перекристаллизации из смеси этанол - эфир получают гидройодид 5-метил-Х-(4(5)-имидазолил) - пропил - дитиокарбамата (0,64 г), т. пл. 112,5 - 113,5 С.Найдено, %: С 28,0; Н 4,1; Х 12,3; 5 18,7;3 36,9.Сз Н 1 з 1 ЯзЬг,12 НД,Вычислено, %: С 28,0; Н 4,1; К 12,2; Я 18,7; ,1 37,0.Полученный гидройодид добавляют во взболтанную смесь бензиламица (3,2 г) и карбоната натрия (2,1 г) в воде (30 мл), перемешивают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют воду (50 мл) и эцстрагируют хлороформом (4 Х 200 л.г). После упаривания высушенных экстрактов получают масло, которое перекристаллизовывают из сме си этанол - эфир и получают бесцветные иголки (5,5 г), т. пл. 122 - 125 С, Перекристаллизацией части (2,8 г) этого твердого вещества из смеси этапол - вода выделяют К-бецзил-Х- (4(5) -имидазолил) - пропил - тимочевину 10 (2,3 г), т. пл. 126 - 127 С.Найдено, %: С 615; Н 67; И 207; 5 117.Вычислено, %: С 61,3; Н 6,6; И 20,4; Я 11,7. Предмет изобретения15Способ получения замещецной тиомочевиныоб 1 цей формулы где А вместе с атомами углерода и азота25 представляет собой ненасыщенный гетероциклический остаток, содержащий пять или шестьатомов;Х - водород, амицо, низший алкил, низшаяалкилмеркаптогруппа;Зо п= 2 - 5;Я - водород, С - С-алкцл, арил, аралкил,бензоил,отличающийся тем, что амин общей формулы35 где Х, А и п имеют вышеприведенные значения, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы ВИСЯ, где й имеет указанные выше 45 значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.