Способ получения -а1у1ино-или-ы-оксизалещенных гетероциклических соединений

САН ИЕ РЕТЕНИЯ окэ СоветскихциалистическихРеспублик АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ Зависимое о а вт. сви дет ел ьс;ваМ. Кл. С 070 273 Заявлено 16.1970 ( 1412014/23 ием заявкирисоеди ПриоритетОпубликовано 23.7.1973, В;оллетеньКомитет по делам эобретений и открытийта опубликования описания 8 Х 111.1973 Авторызобрегения Ч. А. Колесникова, И, А. Редькин и А. И. Точилкин Инс иологической и медицинской химии АУ.Н С аяви гель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ч-АМИНО-ИЛИ-М-ОКСИЗАМЕЩЕННЬ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ5 г СН Н 4, 2,2 - СН; - С 6 Нэ ил где 1,8 1016 Изобретение относится к области получения Х-амио- или Ч-оксизамецеых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в качестве физиологиес.и-а:,тивцыт;еще ств.Известен способ получения 2-амицо-,3 дцгидроизоиндола и 2-амино,3-дигидроН-бенз (с,е) -изохицолцна путем ко;денсации соответственно о-ксцлилецдибромцда или 1,8-бпсхлорметилнафталина с тоет-бутилоых эфиром кароазиновои кислоты (кароазатом), с последующим кислотным гидролизом полученных Л-трет-бутоксикарбоцльнх произто;цлх до соответствующих 2-амицосоединеций. Выходы целех продуктов составляют 36 - 38 оо.Предлагаемый способ получения Ч-аминоили 1 Ч-оксзахецсннх гетсроци:.лических соединений общей формулы Х=х;е, ОН, заключается в том, что бис-гаогенозамешецньс соединения общей формулы(Р - имеет вышеуказанные значения) вводят в реакцию с десятикратным против рассчитан- О ного молярным избытком пдразни-пдратвцлц основания пдроксиламина в среде метанола-эфира с последующим выделением целевых продуктов известными приемамкПри предлагасмаом способе для создания 5 Х-ахицогруппрокиспользуется свободныйгцдразиц (пдразни-пдрат) и не требуется какой-либо зашиты одной из МНв-групп гидразина. Г 1 рсдлагаемый способ значительно проще, так как не требует применения дсфицит- О ного реагента (карбазата) и протекает в однустадию. Выходь целевых продуктов тактке значительно выше (83 - 94 оо ),Существенным отличием,предлагаемого пособа от известног является использование ои функциональ;ых реагентов - гидразина цли40 гидроксиламина, существенно отличающихся по химическим свойствам от монофункционального реагента - аммиака, применяемого при извест,ном способе.Кроме того, предлагаемый способ дает возможность при замене гидразин,-гидрата основанием гидроксиламина получить новые гетероциклические Х-оксисоединения. Именно из о-ксилилендибромида, 2,2-бис-бромметилбифенила,и 1,8-бис-бромметилнафталина получают соответственного 2-окси,3-дигидроизоиндол, б-окси,7-дигидроН-дибенз (с,е) азепин и 2-окси,3-дигидроН-бенз (д,е) изохинолин, синтезировать которые раньше не удавалось. При получении 1 ч-оксизамещенных и соответствующих Х-аминозамещенных применяемое для циклизации основание - реагент (гидроксиламин, гидразип-гидрат) берется в десятикратном молярном избытке по отношению к исходному бис-бромметильцому соединению. Применение же для указанной реакции стехиометрического количества гидразин-гидрата или гидроксиламина (3 моль ва 1 моль бис-галогенида) приводят к резкому снижению выхода целевых продуктов и образованию не- идентифицированных азотсодержащих соедине,ний,П р и м е р 1. 2-Амицо,3-дигидроизоицдол (1). К 30 мл (0,6 моль) гидразин-гидрата (ч.д.а.) в 500 мл мегилового спирта,прибавляют по каплям при энергичном перемешивании в течение 2 час при обычной температуре раствор 5 г (0,019 моль) о-ксилилендибромида и 200 мл эфира. После прибавления всего количества диброцида и часового размешивация реакционный раствор упаривают на роторном испарителе досуха, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды и добавляют твердый едкий калий до рН 9. Щелочной, раствор многократно экстрагируют эфиром, объединенные эфирные экстракты высушивают сульфатом магния, удаляют эфир и получают 2,12 г (83%) основания 1 в виде масла. К раствору основания 1 в сухом эфире прибавляют раствор сухого хлористого водорода в эфире, получая 2 г гидрохлорида 2-амино,3-дигидроизоиндола, т, пл, 201 в 2 С/из этанола, темнеет при 196 С, Лит. т. пл. 203 - 205 С, 190 - 194 С.Найдено, %: С 56,41; Н 6,46; Х 16,57.СВНоМС 1,Вычислено, /о: С 56,31; Н 6,49; Х 16,42.Бензилиденовое производное, т.,пл. 127 - 129 С, лит. т. пл. 129 - 131 С,П р и м е р 2, Амино,7-дигидроН-дибенз (с,е) азепин (11), 5 г 2,2-бис-бромметилбифенила (т. пл. 88,5 - 91,5 С) вводят в реакцию с гидразин-гидратом в тех же соотношениях и условиях, как и в примере 1. После упаривания реакционной смеси досуха к остатку приливают 50 мл,воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, получая соединение 11, выход 2,9 г (94%), т, пл.109 - 110 С (из этанола - воды, 1: 5). 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 Найдено, о/,: С 80,02; Н 6,87; И 13,36, С,Н К . Вычислено, %: С 79,96; Н 6,71; М 13,32. Гидрохлорид 11 получают, как в примере 1,т. пл. 225 - 226 С (цз ццтрометана-этапола,1: 1), лит. т. пл. 230 - 231 С,Найдено, /,: С 68,28: 1 б 88; Х 11,88.С 1 Н Г 1 МВычислено, о/о: С 68,15; Н 6,12; Х 11,36,Тозильное производное получают с т.,пл.149 в 1 С (из этацола), лит. т. пл, 149,5 -151,5 С.П р и м е р 3. 2-Амицо,3-дигидроН-бецз(д,е) изохинолиц (111). 15 г 1,8-бис-бромметилцафталица (т, пл. 130 - 1 ЯС) шюдят в реакцию с гидразин-:идратом в тех же молярныхооочцошециях и в таких;ке условиях, как и впредыдущих примерах. После упаривания реакционной смеси досуха основание 111 извлекают из остатка горячим гексаном (тремя порццямц по 200 мл), Объединенные экстрактыконцентрируют до объема 200 мл и выпавшееоснование отфильтровывают. Выход 7,8 г(разл.).Найдено, %: М 8,24; 5 9,42.С 1 Н 18 Х О 8.Вычислено, %; М 8,27; 5 9,47.Бензилиденовое производное, т. пл. 108 -110 С (из абс. этацола), лит. т. пл. 118 -120,5 С,Найдено, О/О. С 83,40; Н 6,15; Х 10,18.С 9 Н 16 ЧВычислено, %: С 83,79; Н 5,92; М 10,29.П р и м е р 4, Бис-гидразиниевая соль (1 Ч).а) К раствору 1,5 мл гидразин-гидрата в100 мл метанола прибавляют по каплям в течение 2 час при энергичном перемешивании иобычной температуре раствор 1 г 1,8-бис-бром.метилнафталина в 80 мл эфира, Реакционнуюсмесь перемешивают 1 час, упаривают, к сухому остатку добавляют горячий гексан и нерастворившийся осадок отфильтровывают. Выход соли (1 Ъ) 0,7 г (95 О,), т. пл, 210 в 2 С(разл, из воды-этанола, 1: 1).Найдецо, о/о; С 61,35; Н 5,06; М 8,23; Вг 23,48.Сд 6 НдВ 1 Х,ьВычислево, % . С 63,34; Н 5,02; М 8,21;Вг 23,42.б) Раствор 1 г 1,8-бис-бромметилнафталинав 40 мл сухого цитромегаца смешивают с раствором 1,17 г основания 11 в 10 мл того жерастворителя; через несколько минут начинает выпадать осадок, Оставляют па неделю приобы шой температуре, фильтруют, осадок промывают метанолом и эфиром, получают 2,0 ггцеЙся без депрессии в смеси с солью, полученной по (а).Найдено, /о. С 63,15; Н 5,31; М 7,90;Вг 23,16.СззНз 4 Вг, М 4.Вычислено, о/о. С 63,34; Н 5,02; М 8,21;Вг 23,42,П р и м е р 5. 2-0 кси,3- дигидроизондолЖ)а) Раствор 2,64 г (0,01 моль) 0-ксилилендибромида в 00 мл эфира прибавляют по каплям в течение 2 час при энергичном перемешивапии и комнатной температуре к раствору . 10 г ( - 0,3 моль) основания гидроксиламица в 200 мг метанола. Г 1 еремешивают егце1 час г 1 ри комнатной температуре и реакционный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 100 мл воды, многократно экстрагируют эфиром, объединенныеэфирные экстракты сушат сернокислым магнием и после упаривация получают 0,9 г(ббо/о), 2-окси,3-дигидроизоицдола (Ч) в виде кристаллизугощегося масла, разлагающегося на воздухе, т. пл, 94 - 95 С (из эфира-гексана),Найдено, %: С 71,30; М 10,37; Н 6,65.Вычислено, /о: С 71,08; Н 6,71; 1 х 10,29.Гидрохлорид Ч получают добавлением кэфирному раствору основания раствора сухого хлористого водорода в эфире, т. пл. 155 -157 С (с р а зл.) .Найдено, %; Х 8,06.Сз 1-11 оСЮО.Вычислено, о/о. М 8,16.Пикрат Ч, т. пл. 115 - 116 С (из абс. этанола).Найдено, о/о К 15,50.С 14 Н 1 зМ 40 з.Вычислено, о/о: К 15,65.б) К раствору 2,64 г (0,01 моль) о-ксилилендибромида в 100 мл эфира добавляют раствор 1 г гидроксиламина в 300 мл метанолаи смесь оставляют на сутки при обычной температуре. Реакционный раствор упаривают досуха, к остатку добваляют 100 мл воды, отфильтровывают иерастворившийся осадок (А)и из водного маточного раствора выделяютсоединение Ч, Выход 0,3 г (22%), т. пл. 94 -95 С (из эфира-гексана), Вес осадка А 0,4 г,бесцветное кристаллическое вещество с т, пл.104 в 1 С (из води. этанола),Найдено, %: С 57,59; Н 5,98; Вг 25,71;Х 4,48.П р и м е р 6. 6-0 кси,7-дигидроН-дибенз(с,с) азепин (Ъ 1).а) 3,4 г (0,112 моль) 2,2-бис-бромметилбифенила вводят в реакцию с гидроксиламиномв тех же соотношениях и условиях, как в примере 5. Реакционную смесь упаривают в вакууме, к сухому остатку добавляют 150 млводы и основание Ч 1 отфильтровывают, промывают водой и сушат, Выход 1,85 г (87,6%),т. пл, 168 - 170 С (из этанола),Найдено, /о: С 79,39; Н 6,16; х 6,77. 5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 С 11 Н 1 зАЙ 0.Вычислено, о/о: С 79,9; Н 6,20; М 6,63.Гидрохлорид соединения 71 получают, какв пердыдущем примере, т. пл. 164 - 166 С (изабс, этанола),Найдено, %: х 5,54.Вычислено, ого: Х 5,65,Пикрат, т. пл. 144 - 145 С (цз абс, этанола).Найдено, %: М 2,48.СзОН 1 зМ 40 з.Вычислено, %: Х 12,72.Тозильное производное, т. пл. 166 в 1 С(из этанола).Найдено,о/о М 4,20 8 8,63.СзгН гз ХОз 8,Выч,ислено, о/о. х 3,83; Я 8,77.б) 3,4 г 2,2-бссс-бромметилбифецила вводятв реакцию с гидроксиламином в тех же условиях и соотношениях, как в примере 5 б. После упаривания реакционной смеси сухой кристаллический остаток обрабатывают -150 млводы, осадок отфильтровьвают, высушивают,растворяют В небольшом количестве этацола идобавляют эфир до полного выпадения осадда, Получают 1,6 г бесцветного кристаллического вещества (Б), т. пл. 150 - 152 С (из,воды-этанола),Н айдено, /,:Дт 4,28.Из этацольно-эфирного маточного растворавыделено 0,5 г основания Ч 1, выход 25%, т. пл.168 - 170 С.П р и м е р 7. 2-0 ксц,3-дигидроН-бена(ггг,е) изохинолцн (Ъ 11).а) 3,14 г (0,01 мо,гь) 1,8-онс-бромметилнафталица ВВОдят В реакцц 0 с Гидроксиламицомв тех же соотношениях ц условиях, что и впредыдущих примерах (5 а и 6 а). После упа,ривация реакционной смеси остаток обрабатывают водой, нерастворимую часть отфильтровывают, промывают водой ц сушат, получая1,6 г основания И (Выход 86,2/о), т. пл.184 - 185 С (с разл. из абс, этацола,илц ацетон 1 а).Найдено, о/о: С 77,68; Н 6,01; К 7,61.С 1 зН 1 МО.Вычислено, %: С 77,87; Н 5,98; х 7,56.Гидрохлорид И 1, т. пл. 204 в 2 С (с разл.;из абс. этацола).Найдено, /о: С 15,89; 1 х 6,26.СгзН 1 зС ХО.Вычислено, ",: С 1 15,99; М 6,32.Пикрат, т. пл. 176 - 178 С (с разл.; из абс.этанола).Найдено, о/о М 13,51СгзН 141 х 40 з.Вычислено, /,: Х 13,54.Тозильное производное, т. пл. 101 в 1 С382622 1 цей форм ул ы: СНв- ВтВ СНв-Вв Составитель И, Бочарова Техред Л, Грачева Корректор Л. Бадылама Редактор А. Бер Заказ 2007/15 11 зд. Ы 560 Тираж 523 Подписное11 НИИПИ Когиитета по делам изобретений и открытий ири Совете Министров СССР Москва. Ж, Раугискаи иаб., д. 4/5 Тииогра 115 ии, пр. Сапунова, 2 соотиоцгсциях и условиях, как в примерах 5 б ц 6 о. Выделецие продуктов, реакции произво тс 51 так гке, кас в примере 6 б. Получецо 1,2 а вещества (В) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 210 - 212"С (из абс. этацола); плохо раствор и м о в этацоле.Най чсцо, %: С 69,67; 1-1 5,73; Вг 9,34; гав 2,83.Выход осовация Ъ 11 0,6 г (32%) т, пл.84 -85 С 1 с р азл.) . Сос:1 ццс 11 я Ч 11 дают положительную реакцию ца группировку .х - ОН (проба с раствором Фелинга). В ИК-спектрах соедицсций Ъ 1 и И имеется полоса поглощеция прц 3220 - -3160 слг - , соответствующая поглощен 1 о ассо 1 щцровациой 011-группы в замещсццых гидроксилтгмицах,Вещества Л - В (примеры 6 б, 6 б и 7 б) дают цоложитсльцую реакцию ца бромид - иоц (проба с ЛоХОз) и отрицательную - с раствором Фелинга. Предмет изобрстсцияСпособ получения 11 х/-ампо- или Х 1-оксизамещеццых гетсроциклических соединений обгде К - 1,2 - С,1-1 2,2 - СвНз - СвНз - или1,8 - СгвНв,Х - ХНа, ОН,отгичагогчггйся тем, что, с целью расширениясырьевои базы, бис-галогеозамещеццые соедицеция оогцей формулы: где 1 х - имеет вышеуказацвые значения,подвергают взаимодействию с избытком гидразиц-гидрата или осцовация гидроксиламица20 в среде метанола-эфира, с последующим выделецием целевого продукта известцыми приемами,2, Способ по п, 1, от гггчигощггйся тем, чтоиспользуют десятикратный против рассчитан.25 ного молярцый избыток гидразиц-гидрата илиоснования гидроксиламиа.