363246

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскин Социалистических Республикаявлено 21,Х 1,1968 ( 1284072/23-4 оритет 21.Х 1.1967,5298 ния еликобрит ДК 547.822,3.07(088.8) 547.743.1.07 (088.8 Опубликовано 20.Х 11.1972. Бюл етеньза 197 6,1 Ъ.1973 Дат икованг писания Авторы изобрстецц Иностранцыедраззоли и Леон(Италия)Иностранная фирмде Решерш Марсел(Франция) Андреа аллАст Заявитель 1 иди Санмп углерода, арил, арцлоксц, тноалкцл, ариламиц, арцлалкцлмиц,гг =0,1 цли 2,заключается в том, что циклический амин об 5 щей формулы лучения новых соеого ряда, которые в качестве физиолов фармацевтичедлагается способ пй гетероцикличеснайти применениеи активных вещестромышлецности.длагаемый способих соедицеций сфорхгчлы получения гетероцикодним атомом азота Н,гр 1 - с сн-(ОН сн де Х имеетподвергаюоединение- ; - СН СН - ;2 де 7, - радикал СН. - СН - 1 СН,СН - ; СН, - СН, -- СН,К - бецзольцый радг заместителей, напряг ид, алкил, алкокси, ц ал, имеющийр - КОе, - Хклоалкил с 5 -до двухгалоатома де Й ц гг имеют указанные значения, в среде полярного растворителя, например Комитет по деламобретений и открытийри Совете МииистровСССР Пре дицени могут гнческ ской п Пре лическ общей3алифатического спирта, при нагревании до 75 - 175 С с последующим выделением целевого продукта известным способом.Г р и м е р 1. 1- р- (Окси) -фенетил -2,2,5,5- тетраметилпирролидин-хлоргидрат.Нагревают при 135 С в течение 20 час смесь 100 г 2,2,5,5-тетраметилпирролидина и 120 г окиси стирола в 300 мг н-амилового спирта. После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС 1 в растворе изопропилового спирта до получения 165 г (75% от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 215 в 2 С после кристаллизации в изопропаноле.Найдено, %: С 67,28; Н 9,16; Х 4,88; С 1 12,64.СиНыСКО (мол. в. 283,8).Вычислено, /о: С 67,70; Н 9,23; М 4,93; С 1 12,49.1- (о-Толокси) -3 - (2,2,5,5 - тетраметилпирролидиц-ил)пропан-ол-хлоргидрат.Нагревают при 140 С в течение 20 час смесь 116 г 2,2,5,5-тетраметилпирролидина и 163 г 1-(о - толокси) - 2,3 - эпоксипропана в 270 мл и-амилового спирта. После охлаждения и концентрировании в вакууме перегоняют остаток, который имеет т. пл, 160 - 165 С/0,1 мм рт. ст. В результате обработки этого вещества соляной кислотой в изопропаноле получают соединение, которое после кристаллизации в изопропаноле дает 225 г (общий выход при получении составляет 78% от теоретического) вещества, плавящегося при 189 в 1 С.1.1 айдено, %: С 65,89; Н 9,11; Х 4,27; С 10,87.СаввзоСХО 2 (мол. в. 327,88),Вычислено, /о. С 65,97; Н 9,15; К 4,27; С 10,82.Аналогично протекает реакция 2,2,5,5-тетраметилпирролидина в указанных условиях со следующими реактивами: окисью а-нитростирола, окисью а-метилстирола, 1-фенил,3-эпоксипропанолом, 1-фенил,4 - эпоксибутаном, 1- (н-бутокси) -2,3- эпоксипропацом, 1-фенокси,3- эпоксипропацом, 1-(и-октилокси) - 2,3-эпоксипропаном, 1- (о-изопропилфенокси) -2,3-эпоксипропаном, 1-(бензилокси)-2,3-эпоксипропаном, 1-(2,5-диметилфецокси)-2,3 -эпоксипропаном, 1-(2,6- диметилфенокси)-2,3 - эпоксипропаном, 1-(анилино) - 2,3 -эпоксипропаном, давая соответствующий целевой продукт. П р и м е р 2, 1- 3- (Окси) -фенетил -2,2,5,5- тетра метил-Л" -пирролин-хлоргидрат.Нагревают при 145 С в течение 24 час смесь 80 г 2,2 5,5-тетраметил-Л"-пирролина и 85 г окиси стирола в 420 мл а-гексилового спирта.После охлаждения и концентрирования в вакууме отгоняют остаток при 127 - 129"С/0,5 лл рт, ст. Обработкой НС 1 в изопропаноле получают 94 г (52 О/о от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 205 - 206 С после кристаллизации в изопропаноле,5 10 15 20 25 30 З 5 40 45 50 55 б 0 65 4Найдено, %: С 68,42; Н 8,63; И 4,88; С 1 12,68.СБНмС 1 ХО (мол, в, 281,8).Вычислено, 4: С 68,19; Н 8,54; К 4,96; С 12,58.Аналогично протекает реакция 2,2,5,5-тетра- метил-Л 4-пирролина со следующими реактивами: окисью а-нитростирола, окисью 2-нитро-метоксистирола, 1-фенил,3 - эпоксипропацом, 1-фенил,4-эпоксибутаном, 1-(н-бутокси) -2,3-эпоксипропаном, 1-фенокси - 2,3-эпоксипропаном, 1- (аллилокси) -2,3-эпоксипропаном, 1-(м-толокси)-2,3-зпоксипропаном, 1-(3,4 диметилфенокси)-2,3-эпоксипропаном, 1-(р-фенетилокси)-2,3 - эпоксипропаном, 1-(а-хлорфенилтио)-2,3-эпоксипропаном, 1-(анилино)-2,2- эпоксипропаном, 1-(2-метил-хлоранилино)- 2,3-эпоксипропаном, давая соответствующие целевые продукты.П р и м е р 3. 1-3- (Окси)+ (а-циклопецтилфенил) этил -1,2,3,6 - тетрагидро,2,6,6- тетраметилпиридиц-хлоргидрат.Нагревают при 150 С в течение 16 час 51 г окиси а-циклопентилстирола, 40 г 1,2,3,6-тетрагидро,2,6,6-тетраметилпиридина и 220 льг н-амилового спирта.После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС 1 в изопропаноле до получения 48 г (48% от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 181 - 183 С после кристаллизации в изоцропаполе.Найдено, : С 73,01; Н 9,34; М 3,83; С 9,64.С Нз,.СХО (мол. в. 363,9).Вычислено, о/о. С 72,59; Н 9,41; М 3,84; С 9,73,Аналогично протекает реакция 1,2,3,6-тетра- гидро,2,6,6-тетраметнлпиридина со следующими эпоксиднымн смолами: окисью а-цитростирола, окисью м-нитростирола, окисью а-метнлстирола, окисью 3,4 - дихлорстирола, окисью а-метоксистирола, окисью а-цнклогексилстирола, окисью Д-нафтилэтилена, окисью циклогексилэтилена, окисью циклопентилэтилена, окисью 1,2,3,4-тетрагидронафта-ил-этилена, 1-фенил,3 - эпоксипропаном, 1- (о-толил) - 2,3 - эпоксипропаном, 1 - (м - толил) - 2,3- эпоксипропаном, 1-фенил - 3,4-эпоксибутаном, давая соответствующие целевые продукты,П р и м е р 4, 1- Д- (Окси) - Д- (а-нитрофенил)-этил,2,6,6-тетраметилпиперидин - хлоргидрат.Нагревают при 125 С в течение 22 час 110 г окиси а-нитростирола, 105 г 2,2,6,6-тетраметилпиперидина и 740 ял н-гексилового спирта. После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС 1 в изопропаноле до получения 73 г (32% от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 2:;8 - 240 С после кристаллизации в метацоле.Наидено, %: С 60,11; Н 7,66; К 8,16; С 10,18,СуНСлО (мол, в, 342,8).Вычислено, %: С 59,55; Н 7,93; Х 8,17; С 1 10,33.5Аналогично протекает реакция 2,2,6,6-тетраметилпиперидина со следующими эпоксидными смолами: 1-(п-толил) -2,3-эпоксипропаном, окисью п-метоксистирола, окисью м-нитростирола, окисью 3,4-дихлорстирола, окисью п-циклопентилстирола, окисью р-нафтилэтилена, окисью циклогексилэтилена, окисью 1,2,3,4-тетрагидронафт,6 - ил-этилена, 1-фенил,3-эпоксипропаном, 1-фенил,4-эпоксибутаном, давая соответствующие целевые продукты,П р и м е р 5. 1-р-(Окси)+(п-аминофенил) этил,2,3,6 - тетрагидро,2,6,6 - тетраметилпиридин,К смеси 34 г 1-р-(окси)-р-(п-нитрофецил)- этил,2,3,6- тетрагидро - 2,2,6,6 - тетраметилпиридина, 12,6 г хлористого аммония, 1000 мл метилового спирта и 100 мл воды добавляют постепенно 72 г цинкового порошка.После выдержки при перемешивании в течение 15 мии при комнатной температуре смесь нагревают с флегмой в течение 1 час. Цинк удаляют фильтрованием, концентрируют в вакууме раствор спирта в воде после подкисления НС 1.Остаток после кристаллизации в метаноле - петролейном эфире дает 20,5 г (48% от теоретического) чистого продукта, т, пл. которого составляет 195 в 1 С,Найдено, /,: С 58,82; Н 8,01; М 8,11; С 1 20,22.С 17 Нз 7 С 1 ХзО (мол. в. 347)3) .Вычислено, /о: С 58,78; Н 8,12; М 8,06; С 20,41.Работая аналогично, ца основе соответствующих нитропроизводных получают: 1- 3- (окси) Яп - аминофенил) этил,2,6,6 - тетраметилпиперидин; 1-р-(окси)+(п - амицофецил) этил,2,5,5-тетраметил-Лз 4- пирролин: 1- р(окси) р-(п -аминофецил)этил,2,5,5- тетраметилпирролидиц.Пример 6. 1- (ж- Фенетиламицо) -3- (2,2,5,5 - тетраметилпирролидиц- ил) пропан-ол-дихлоргидрат.Нагревают при 155 С в течение 48 час 55 г 1- (2,2,5,5- тетраметилпирролидиц - 1-ил 1 2,3-эпоксипропана, 55 г и-фенетиламица и 55 мл и-амилового спирта.После выпаривания растворителя в вакууме отгоняют остаток, т. кип. 164 - 165 С/0,4 мм рт. ст.Обработкой НС 1 в изопропацоле получают 66 г (58% от теоретического) чистого продукта, т, пл. которого 238 - 240 С.Найдено,: С 60,59; Н 9,16; Х 7,37; С 1 18,44.СзНз 4 С 1 зХзО (мол, в, 377,4).Вычислено, %: С 60,46; 1-1 9,08; К 7,42; С 18,78.Аналогично примеру 6 проводят реакцию 1-(2,2,5,5 - тетраметилпирролидиц - 1 - ил) - 2,3-эпоксипропана с 2-метил-хлоранилином и -фенетиламицом, Получают соответственно 1-(2"-метил" - хлоранилино)-3- (2",2",5",5"- тетраметилпирролидин - 1 - ил) пропан - 2 - ол, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 61- (р-фенетиламин) - 3- (2,2,5,5 - тетраметцлпирролидин-Г-ил)пропан-ол.Таким же образом осуществляют реакцию 1- (2,2,5,5 - тетраметил-Лз 4-пирролин-ил) - 2,3-эпоксипропана с 2,3-диметиланилином, 3,4- диметоксифенетиламином, получают соответственно 1 - (2",3" - диметиланилино) - 3- (2",2",5",5" - тетраметил-Л"-пирролин - 1"-ил) пропан-ол, 1-(р- (3",4" - диметокси) фенетиламино -3- (2",2",5",5" - тетраметил-Лз" - пирролин"-ил) пропан-ол.1- (2,2,5,5 - Тетраметилпирролидин-ил)- 2,3-эпоксипропан, используемый в этом примере, синтезируют следующим образом.Нагревают при 100 С в течение 24 час смесь 70 г 2,4,5,5,-тетраметилпирролидина, 46 г эпихлоргидрина и 100 мл бензола, После охлаждения обрабатывают при 10 С 40 г безводного едкого кали, затем оставляют при перемешивании в течение 48 час при обычной температуре. Далее массу фильтруют, концентрируют в вакууме и отгоняют остаток, т. кпп. 101 - 104 С,18 м.ч рт. ст.Аналогичным методом получают 1-(2,2,5,5- тетраметил-Лз - пирролцц- цл) - 2,3-эпоксипропац.П р и м е р 7, 1-р-(и-гексцлоксц) фецстцл,2,6,6-гетраметилпиперидцц.Растворяют 1- р- (окси) фецетпл -2,2,6,6-тетраметилпиперидццовое основание, полученное из 32,4 г хлоргидрцда в 300 мл безводного толуола, добавляют 7 г маслянистой суспецзии водородистого натрия (50 О/о) и нагревают при 130 С в течение 1 час. После охлаждения добавляют 24 г нормального бромистого гексила и оставляют при 130 С в течение 18 час.Реакционную массу охлаждают, обрабатывают 150 г льда ц экстрагируют фазу толуола кислотой (80 мл 6 и. соляной кислоты). Отделяют промежуточную водную фазу, подщелачивают и экстрагирют диэтцловым эфиром.Затем отгоняют остаток от концентрирования эфирного раствора, получают 15,5 г (42 О/о от теоретического) чистого продукта, т. кип. которого составляет 168 - 172 С/0,4 мм рт. ст,Найдено, %: С 79,86; Н 10,98; Х 4,22.СззНззСМО (мол. в. 367,9).Вычислено,: С 79,70; Н 11,25; К 4,23, Тем же самым методом получают из 1- з- (окси) -фенетил -2,2,6,6 - тетраметилпиперидина взаимодействием с соответствующими бромистыми и йодистыми алкцлами 1-р-(метокси) фенетил -2,2,6,6-тетраметилпиперцдин;1- 3- (этокси) фецетил - 2,2,6,6 - тетраметилпиперидин;1- р- (и-пропокси) фенетил -2,2,6,6 - тетраметилпиперидиц;1- 1- (и - бутокси) фецетцл -2,2,6,6 - тетраметилпиперидиц.Аналогичным способом осуществляют реакцию 1-р-(окси)фенетил - 1,2,3,6-тетрагидро,2,6,6-тетраметилпиридица с соответствующими бромистыми или йодистыми алкилами.П р и ме р 8. 1-Фецил-метоксп- (2,2,5,5- тетраметил-Лз"-пирролин-цл) пропан,20 Предмет изобретенияСпособ получения гетероциклических соеди нений с одним атомом азота общей формулы Щ СК -(СН ) -КпО СН, СН 5Сг Ы- СН,-СН-КН 2);ЬС ОНСН СН где К и и имеют указанные значения,35 при 75 - 175 С в среде полярного растворителя, например алифатического спирта, с последующим выделением целевого продукта известными приемами,Составитель И. Бочарова Техред Т. КурилкоЗаказ 810/12 Изд.168 Тираж 404 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, )К, Раушская наб., д 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Нагревают при 140 С в течение 8 час 27 г 1-фенил- (2,2,5,5 - тетраметил-Л"-пирролин-ил) -пропан-ола, 6 г маслянистой суспензии водородистого натрия (50%) и 150 мл безводного ксилола. После охлаждения ксилола добавляют 18 г йодистого метила и натревают еще при 140 С в течение 6 час.Госле фильтрования и концентрирования остаток отгоняют и получают 21 г (76% от теоретического) чисгого продукта, т. кип, которого 123 в 1 С/0,7 л,и рт. ст,Найдено, %: С 80,8; Н 9,97; М 5,09.С 1 аНвуХО (мол, в. 273,4).Вычислено, /о. С 79,07; Н 9,95; М 5,12.П р и м е р 9, 1-13-(м-Хлорбензолокси) фенетил -2,2,5,5 - тетраметилпирролидин - хлоргидрат.К смеси 20 г 1- р- (окси) фенетил -2,2,5,5-тетраметилпирролидина, 14 г л-хлорбензоилхлорида и 170 ил безводного бензола добавляют раствор 8,6 г триэтиламина в 30 ил безводного бензола и нагревают с флегмой в течение 3 иас. После охлаждения и фильтрования триэтиламинохлоргидрата обрабатывают бензольный раствор НС,в растворе изопропилового апирта. Получают 16,5 г чистого продукта, т. пл. 180 - 182 С. где 2 - радикал - СН, - СН, - ; - СН=СН - ;- СН, - СН, - СН, - ; - СН, - СН =- СН - ; К - Йензольный радикал, имеющий до двухзаместителей, например - КО, - ХН, галоид, алкил, алкокси, циклоалкил с 5 - 6 атомами углерода, арил, арилокси или тиоалкил,или один радикал ариламин или арилалкиламин;и равно О, 1 или 2,отличающийся тем, что циклический амин общей формулы где Х имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с эпоксиднымсоединением общей формулы