Способ получения сложных эфиров моносахаридов

1т 5 ьс. ОГ-/зузлфа.Ц 1 лтК 1,"." ЧГ МПИ АНИЕОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 468 Союз СоветсниноциалистичесниРеспублик от патента Ъв виси мыи 0 ( 1453457.23 Заявлено. Кл, С 07 д 3 О ЗХ 11.1969, М 10204 69, Швейц иоритеч рия убликоКомитет по дел зобретеии н ыти 11.1972. Бюллетець М 23 УДК 547,455.07(08 ацо 28 при Совете МииисСССР а опублцковацця описания 22 Л 111.19 Авторыизобретения Ицостраццы олацд Жак и Альберто РоссиЗаявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ МОНОСАХАРИДО Изобретение отцосится к способу получения новых производных моцосахаридов, которые обладают цеццыми фармакологическими свойствами.Известен способ получения сложцых эфиров моцосахаридов с замещеццыми бецзойцыми кислотами, осцоваццый па реакции бсцзоплцровация сахаров, когда моцосахарид, в котором гидроксильцые группы, це участвующие в реакции, заблокированы соответствующими защитами, подвергают взаимодействию с рсакциоццоспособцым производцым бецзойцой кислоты.В предлагаемом способе используют замещеццыс бецзойцые кислоты, что позволяет получать новые соединения, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в медиципе,Согласно данному изобретению описывается способ получения сложцых эфиров моцосахаридов с замсщеццыми в соответствующем случае 2 - К - О - бецзойцыми кислотами, причем такие эфиры имеют по мсцьшей мере одцу гидроксильцую группу сахара, замещсццую 2 - К - О - бецзоилостатком, йде К - водород, замещенный в соответствующем случае углеводородцый или ацильцый остаток оргаццческой кислоты, и по меньшей мере одну этерифицировациую в простой эфир п 1 дроксильцую группу сахара, где остальные группы моцосахарпда могут быть свободными, этерпфццироваццымц в простой эфир замещеццыми углеводородцымц остатками пли этерифицировацпыми в сложный эфир ацильцым остатком орйаццчсской кислоты, цлц солей соединений такого рода, которые имеют образующие соль группы.Способ состоит во взаимодействии моцосахарида, имеющего по крайцец мерс одцу свободцую цлц реакццоццоспособцо этерифицироваш 1 ую в сложный эфир йидроксильцую группу, а остальные йцдроксцльцыс группы могут быть этсрцфцццровацы в простой эфир замсщсццым углеводородным остатком цлц в счожц 1111 эф 1111 аццльцым Остатком Орйаццчсско 11 цслоты, цлц где две йцдроксильш 1 с группы вместе могут образовывать ацсталь или ксталь с замещеццым в соотвстствующсм случае уйлеводородцым остатком, с рсакццоццоспособцым производным замещеццой 2 - К - О - бсцзоццой кислоты. В полученном соедццеццц, йде две гцдрокспльць 1 е группы вместе образуют ацеталь цлц кеталь с замещецць 1 м плцдецуйлеводородцым остатком, отщепляют последний. Далее в полученном соедццеццц, которое це имеет одной этсрифиццроваццой в простой эфир замещеццым в соответствующем случае углеводородным остатком йидроксильцой группы сахара, образу 1 от такую группу. Переводят соединение в друйое цли переводятО Н Г 1 Э3 ао 13 э1 масламе),в виде желтоват С 1,267 (в хлороф Раствор лил-а-Р-глю рируют в п лизатора.Катализат выпаривают ком вакуум изопропилид позу а 0 82 гкофурарисутст-0-изопропилг оза в 800 мл э и 1 г 10%-цо ц-0-а 1 ола ги Рс 1-кат ор отф и остаттаким ец - 3-0 - 49-1-1 овывают, ф езгаэкивают ЗОМ ГОЛУЧЯО пил-а-Р-глю ильтрат в высог 1,2-0- 4 кофураформс). льтр к об обря н-и ЧОВ К раствору 206 г 1,2-0-пзопропилидсц-З-кпропил-а-Р-глюкофурацозы в 500 лл абсолют ного пиридица прибавляют раствор 240 г тритилхлорида в 800 мл абсолютного пиридица; реакциоццую смесь оставляОт стоять в тсчсцие трех дней и отфильтровывают осадок.К фильтрату прибавляют воду до получс ция слабой мути и через 15 мик его выливают в 8000 мл ледяной воды. Изоыточцую жидкость декацтируют от рсзицообразцого остатка, его перемешивают еще раз ледяной водой по 2000 мл и поглощается потом 1500 мл хло роформа. Промывают 10%-ной водной уксусцой кислотой и насыщенным водцым раствором бикарбоцата натрия и водой до цейтральцой реакции, сушат цад сульфатом натрия, выпаривают под умсцьшеццым давлецием и 65 соль в свободцое соединение, или в другую соль. Далее псреводчт соединение с образующей соль группой в соль или полученную смесь изомеров разделяют ца отдельцые иззмеры. 5В качестве исходных моцосахаридов используот альдозы или кстозы с 4 - 7, прсдпочтитслы 1 о 5 или 6, углеродцыми атомами в цепи.П р и м е р 1, Раствор 56 г 1,2-0-изопропилидец-0-н-пропил - 5-0-(4-хлорбецзпл)-6 - 0- 10 (О-ацетилсалицилоил)-а-Р-глюкофурацозы в 1200 мл 1 ц. раствора хлороводорода оставляют стоять в течецие 16 час при комнатной температуре, охлаждают потом до 0 - 5 С и цсйтрализуют при помощи 10 и. водного раствора 15 гидроокиси натрия. Главное коли сство этацола дистиллируют под умсцьшеццым давлецием, остаток экстрагируют диэтилэфи ром. Эфирцы 1 Экстракт про мываОт и Ясь Щсцць м раствором бисульфатя натрия (водцым) и во до 1, сушат цад сульфатом натрия и выпаривают под умсцьшеццым давлсцисм, Обсзгяжсццый в высоком вакууме остаток - (чистьй этил 3-0-пропил-0- (4-хлорбсцзил) -6-0-салиццлопл-Р-глюкофурацозид формулы 25 обсзгаэкивают в высоком вакууме. Остаток содержит 1,2-0-изопропилидец-0-и-пропил- О-тритил-а-Р-глюкофуря позу, который идсцтифицируют как 1,2-0-изопропилидец-З-О-нпропил-0-ацетил - 6-0-тритпл-а-Р - глюкофурацозу, т. пл. 175 в 1 С; аО = - 41 = й 1 (С = 1 в хлороформе), который получают путем обработки раствора пиридица 1,2-0- изопропилидец-0 - и-пропил-0-тритил-а-Р- глюкофурацозы с ангидридом уксусной кислоты. Раствор 280 г 1,2-0-изопропилидец-З-О-нпроппл-0 - тритил-а-Р - глюкофурацозы в 400 мл димстилсульфоксида прибавляют по каплям к суспсцзии 51 г порошкообразцой гидроокпси калия в 150 мл диметилформамидя и к реакционной смеси, которую нагревают до 55 - 60 С, прибавляют в течение 5 час смесь 130 г 4-хлсрбецзилхлорида и 20 мл диметплсульфокспда (прибавлеие проводят по каплям). По охлаждсции выливают в 500 лл ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Оргацичсскую фазу промывают водой до цейтральцой реакции и выпаривают досуха при уменьшенном давлсцип цад сульфатом цатрия. Таким образом получают 1,2-0-изопропилидсц-0-и - пропил-0 (4-хлорбецзил) -6 - 0- трптцл-а-Р-глюкофурацозу, которую можно ц 1 эс 1 эябятыва 1 ь без Очистки.К раствору 10 г 1,2-0-изопропилидец-З-О-ицропцл - 5-0-(4-хлорбецзил)-6-0-тритил -а-Р- глюкофурацозы в 100 мл ледяной уксусной кислоты П 1 эцоявл 5110 т п)эи ком цятпой тсмпс 1 эятуре 20 мл 1 ц. соляной кислоты; смесь охлаэкдают до 0 С и выкристаллизовавшийся тритплалкоголь отфильтровывают. К фильтрату прибавляют 200 мл воды и экстрагируют диэтилэфиром. Оргацический экстракт промывают до цейтралы 1 ости насыщенным раствором бикарбоцата нагрия и водой, сушат и выпаривают при уменьшенном давлении при 40 С. Остаток растворяют в хлороформе и раствор хроматографируют ца силикагельцой колонне, причем сначала вымывают тритилалкоголь. Метанолом вь;мьвают 1,2-0-изопропилидсц-О-н-пропил - 5-0-(4-хлорбецзил)-а- Р-глюкофурацозу; раствор выпаривают при умецьшсццом давлсции и остаток дистиллируюг в высоком вакууме, причем получают продукт при 190 С (0,1 мм рт. ст.) в виде бесцветного масла.К охла;кдсшому до 0 - 5 С раствору 40 г 1,2-0 - изопропилидсц - 3-0-н-пропил- 0-(4- хлорбепзил)-а-Р-глюкофурагОзы в 104 мл пирид 15 ша прибавляют раствор 41,25 г 0-хлорацгидрида 0-ацетилсалициловой кислоты в 156 мл хлороформа и оставляют стоять в течецие 16 чос при комнатной температуре, Реакциоццую смесь обрабатывают 20 мл воды и перемешивают в течение 2 час при 20 С, По дистиллировации главного количества растворителя при уменьшенном давлении остаток экстрагируют диэтилэфиром. Эфирный раствор промывают подряд холодной, как лед, 2 ц.346876 серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия, По выпаривании эфирного раствора как остаток получают чистую 1,2-0- изопропилидец- 0-и-пропил-0-(4-хлорбен зил) -6-0- (О - ацетилсалицилоил) -а: - глюкофурацозу как вязкое масло, ао - 18+ 1 (С 0,926 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель Рг 254 фирмы Мер, Дармштадт; система: хлороформ - сложный 10 этиловый эфир уксусной кислоты 85:15): :0,60. П р и м е р 2. Раствор 0,9 г 1,2-0-изопропилидец-0-салицилоил - 6-дезокси Р-изофура позы в 40 лл 1 ц, раствора хлороводорода в этаноле оставляют стоять в течение 20 час при комнатной температуре, потом освббождают от растворителя и хлороводорода прц уменьшенном давлении. Остаток растворяют в 20 диэтилэфире, и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоцата натрия ц водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают с помощью тоцкослойцой хроматографии, причем как подвиж цую фазу применяют смесь (85: 15) хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты. Чистый этил-0-салиццлоил-дезокси.-изофурацозид формулы Р-С-О ОС-О С-О Н С, - О ОСН 5 30О ОН Н-. в виде желтоватого масла, ад - 20 1- 2 35 (С 0,45 в хлороформе). Получсццуо смесьацомсров можно тоцослоцохро 1 атографцсски разделить (сцлцкагель; система хлороформ - сложныц этиловый эфир уксусной кислоты 85; 15); а-ацомср показывает величину 40 Р 0,34; а+28+ 1 (С 1,1 в хлороформе); р-аномер Я 0 17; ао - 54+(С 0,94 в хлороформе).Исходный продукт можно получить слсдую щим образом.К нагретом до 55 С раствору 35,4 г 1,2-0 цзопропцлцдец - 3-О-и-пропил-а-Э-гло 1,офурацозы в 300,1 л абсолютного пцрцдцца ц 150 л 1. хлористого метцлеца прибавляют по капле црц 50 персмсшцваццц в течение 2 час раствор 50 г2-мстоксц-бсцзоцлхлорцда в 150 1, хлористого метцлеца. Полученный продукт в течение дальнейших 30 1.ии оставляют дополццтельно взаимодействовать ц затем после прцбавлецц 55 20 л 1 воды выпаривают под уменьшеннымдавлением прц 50 С. Остаток экстрагцруют простым дцэтцловым эфиром; органический эстракт промывают очень холодной 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным 60 раствором бикарбоцата натрия ц опять водой,высушивают цад сульфатом натрия ц выпаривают под рецьшсццьм давлением, Остаток перегоняют в высоком ваютмс; таким образом получают чистую 1,2-0-цзопропцлцдцен-З-О-и пропил,6 - дц- (2-метоксцбецзоцл) -ал-го Н р + 22 получают как бесцветное масло, ао1 (С 0,71 в хлороформе).Исходный материал получают следующим образом.Раствор 12,1 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-бснзил- 0-(2-бецзилоксибецзоил)-6 - дезокси+ 1.-изофуранозы в 120 лл тетрагидрофураца ц 10 лл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 2 г 10% -ного Рд-каталзатора при 50 С и нормальном давлении до приема 1004 лл водорода. По отфильтровациц катализатора тстрагидрофуран дистиллируют прц уменьшенном давлении, а также ц ледяную уксусную кислоту. Остаток поглощается диэтилэфиром и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают прц уменьшенном давлении, Остаток кристаллцзуют из смеси диэтилэфира и петролейцого эфира и получают чистую 1,2-0-цзопропилидец - 5-0-салицилоил- дезокси-р, - изофуранозу в виде белых кристаллов, т. пл.140 - 141 С; а р - 43+ 1 (С 0,9 в хлороформе),П р и м е р 3. Раствор 20,0 г 1,2-0-изоцропилидец-0 - г-пропил,б-ди - 0- (2-мстоксц бензоцл) -а-Р-глокофуранозы в 400 лл 1 и. раствора хлористого водорода в этацолс оставляют стоять в течение 16 час прц комнатной температуре. Реакционную смесь освобождают в вакууме, получаемом с помощью водоструйпого насоса, при 40 С от основного олцчества этанола и хлористого водорода. После охлаждеция остатка до 0 - 5 С прибавляют 250 лл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия ц экстрагируют простым диэтиловым эфиром, Органический экстракт промывают насыщенным раствором бцкарбоната натрия и водой до получения нейтрального состояния, Раствор простого дцэтилового эфира высушивают над сульфатом натрия ц выпаривают под умецьшсццым давлением. Остаток хроматографцруют ца сцликагеле (размер зерен 0,05 - 0,2 л 1 л 1; столб), элюцруют смесью хлороформа ц сложного этилового эфира уксусной кислоты 85: 15 ц дегазцруют в высоком вакууме. 11 олучают чистый этил- О-п.-пропцл,6 - дц-О- (2- мстоксцбензоцл) -1 л 1 локофурацозцд формл