Способ получения гетероциклических карбоновых кислот

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Зависимый от патента-Заявлено 19.Х 1,1970 (М 1494508/23-4)343443 Союз Соеетскик Социзпистически 1 РеспубликМ. Кл. С 07(1 5/36С 070 63/08 С 070 63/18 Приоритет 20.Х.1969, М 17273/69) Швейцария НЬнитет по деизм изобеетеиий и аткрытиВ пои Совете Мииистоое СССРОпубликовано 22,Л,1972. Бюллетень20 Лата опубликования описания 28.Х 1.1972. Авторыизобретения Иност)ранцы Эрнст ХабихтЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТметилпропильную нлп трет-пенгильную группу.Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения арилнитроалкенов взаимодействием арилальдегндов с питроалканами.Предлагаемый способ заключается в том, что соединенпе формулы 11 В г, Нс:т021Н КК, Х ооН 0,7 ч Н- т н1 ц х соон) где Х, т, Х, и Уг имеют указанные значения, или реакционноспособное функциональное производное такого соединения подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом общей формулы 111 20 К- СМО., где К имеет значение, указанное в формуле 1, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.В качестве реакционноснособных функцио нальных производных соединений общей форИзобретение относится к способу получения новых соединений - гетероциклических карбоновых ки)слог формулы 1 где Х - атом кислорода или серы;Ъ - атом водорода нли метнльнаягруп,па;Х, - атом фтора или хлора илн метильная или метоксигруппа;72 - атом водорода или метильнаягруппа;1 т, - ал)кильная гру 1 ппа, содержащаяодинпять атомов углерода,а также их солей.Эти соединения обладают ценпымл фармакологическими свойствами.В соединениях формулы 1 21 и Ъ занимают4-, 6- или 7-положение, 1 т, обозначает метильную, этильную, пропильную, нзопропильную,бутильную, изобутильнуо, втор-бути чьную,трет-бутильную, пентильную, 2-метилпентильную, изопентильную, 2,2-диметилпропильную,1-мстилбутнльную, 1-этилпропильную, )2-диУДК 547,722,3725728,1 (088.8) 547.733 735 (088.8)можно вести при 20 - 130 С, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.Исходные вещества общей формулы 11 можно, например, получить путем конденсации соединения общей формулы Ч10 15 20 95 00 35 40 45 50 55 60 05 где К 1 - алкильная, арильная или аралкильная группа ц Х, У, 21 и 2 имеют значения, указанные в формуле 1. В качестве алкильной группы К обозначает преимущественно низ. шую алкильную группу, например этильную, пропильную, цзопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную илц гексильную группу, в качестве арильной группы - фенильную или замешенную фенильную грудпу, например п-толильную групну, а в качестве аралкильной группы - бензильную или и-,метилбензильную группу.Соединение формулы 1 подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом преимущественно в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства, В качестве конденсирующего средства применяют, например, неорганические или органические основания, такие как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись калия или натрия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия, алкоголяты щелочных металлов, например, метилат натрия, первичные органические основания, например этиламин или бутиламцп, вторичные органические основания, например пирролидин морфолин или пиперидин. Подходящими инертными растворителями являются, например, бензол, толуол, хлорбензол, диоксан, уксусная кислота, избыток органического основания цли смеси раствори- телец, в частности смесь толуола и ледяной уксусной кислоты,Можно применять один эквивалент альдегида формулы 11 и один эквивалент 1-нитроалкана; преимущественно применяют 1-нитроалкан в избытке Реакцию ведут при 20 - 150 С. Реакции в растворителях прц повышенной температуре проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси. Можно действовать 1-нитроалканами на соединения формулы 11 а. Соединения формулы 11 а можно также получить как промежуточный продукт, если взаимодействие альдегидов формулы 11 с 1-нитроалкацами проводить в присутствии первичных аминов в качестве кондснспрующего средства.При применении соединений формулы 11 а процесс проводят преимущественно в безводной алкановой кислоте, например уксусной,При взаимодействии одного эквивалента соединения общей формулы 11 а с одним эквивалентом 1-нцтроалкапа формулы 111 отщепляется один экьцвалент первичного амина, который преимущественно присоединяется к избыточной алкановой кислоте. Целесообразно применять 1-нцтроалкац в избытке. Реакцц 1 о р Х СООЯгде Х, У, Х и 22 имеют значения, указанные в в формуле 1, с дихлорметилалкиловым эфиром в инертном растворителе в присутствии катализатора Фриделя - Крафтса, Применяют, например, дихлорметилметиловый эфир в нитробензоле в присутствии хлор ида алюминия.Вещества формулы 11 а можно получить, например, конденсацией соединений формулы 11 с первичными аминами общей формулы УК 1 - ХН 2,где К имеет значение, указанное в формуле 11 а, в инертном растворителе, например, бензоле или толуоле.Пример 12,0 г 2,3-дигидро-формил,7-диметилбензофуран-карбоновой кислоты, 50 мл толуола, 20 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл 1-нитропропана и 0,5 мл пиперидина кипятят в течение 7 час с обратным холодильником. Воду, образующуюся во время реакции, удаляют непрерывной азеотропной дистилляцией. Затем реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 100 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают три раза водой по 100 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты и получают 2,3 г 2,3-дигидро- (2-цитро-бутенил) - 6,7-диметилбензофуран-карбоновой кислоты; т. пл. 145 - 147 С,Пример 2.А, Аналогично примеру 1 получают из 3,0 г 2,3-дигидро-формил-б - метоксибензофуран-карбоцовой кислоты, 5 мл нитроэтана и 0,7 мл пиперидина, растворенного в 75 мл толуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 1,8 г 2,3-дигидро- (2-нитро-,пропенил) -6-метоксибензофуран-карбоновой кислоты (цз этанола); т. пл 180 - 182 С; выход 47% от теорццБ. В качестве исходного вещества применяют 2,3-дигидро-формил-б-метоксибензофуран-карооновую кислоту, которую получают, исходя из 2,3-дигидро-б-метоксибензофуран- карбоцовой кислоты, 74 г дихлорметилметилуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 200 мл нитробензола, и получают 2,3-дигидро-формял-б-метоксибензофуран- карбоновую кислоту; т. пл. 212 - 214 С (из этилового эфира уксусной кислоты и диоксана); выход 38 г, 48% от теории.Пример 3.А. Аналогично примеру 1 получают цз 4 г 2,3-1 ц 1 цдро-З,б-дцметцл- формцлбспзофурац 3434435.2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана, 1 мл пиперидина, растворенного в 70 лл толуола, и 27 мл ледяной уксусной кислоты 2,2 г 2,3-дигидро,6-диметил- (2 -нитро - 1 - пропенил)- .бензофуранкарбоновой кислоты с т. пл 131 в 1 С (из бензола и циклогексана); выход 44% от теории.Б. 2,3-дигидро,6-диметил-формилбензофуран-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом. 15,2 г 2,3-дигидро,6-диметилбензофуран-карбоновой кислоты перемешивают с 40 мл нитробензола. Охлаждая смесь льдом, к ней добавляют порциями измельченный безводный хлорид алюминия 15 так, чтобы температура не превышала 10 С.Затем охлаждают реакционную смесь до 0 С и добавля 1 от каплями в течение 30 мин 14 г дихлорметилметилового эфира. Перемешивают суопензию еще 30 мин при комнатной 2 о температуре, выливают ее на 250 г льда и добавляют к этой смеси 250 мл эфира, Отделяют эфирную фазу, промывают ее 50 мл воды и экстрагируют концентрированным раствором бикарбоната натрия два раза по 25 ,50 мл, Соляной кислотой в экстракте бикарбо.ната натрия устанавливают значение рН- 2 и выпадающий осадок фильтруют на путче,Высушивают осадок и кристаллизуют его из .ледяной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3- зо дигидро - 3,6- диметил-формилбензофуран- карбоновой кислоты; т пл. 199 - 200 С; выход .35% от теории.Пример 4.А. Аналогично примеру 1 получают из 3,5 г 2,3-дигидроформил-хлорбензо (в) тиофен-карбоновой кислоты, 7 мл нитроэтана, 1,5 лл пиперидина, растворенного в 53 мл толуола, и 23 мл ледяной уксусной кислоты 2,3- дигидро - 5-(2-нитро-пропенил)-6 - хлорбензо (в) тиофен-карбоновую кислоту; т. пл. 165 - 167 С (из этилового эфира уксусной кислоты);выход 0,8 г, 19% от теории.Б. Исходное соединение 2,3-дигидро-формил-хлорбензо (Ь) тиофен-карбоновую 45 кислоту получают следующим образом. Смесь 96 г роданина, 169 г безводного ацетата натрия и 450 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 100 С. К полученному раствору добавляют 126 г 2,4-дихлорбензальдегида, во растворенного в 225 мл ледяной уксусной кислоты. Образующуюся суспензию кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником.Горячую реакционную смесь выливают в 6 л ледяной воды, после чего выпадает сырой 55 5- (2,4-дихлорбензилиден) -роданин, его фильтруют на нутче и промывают водойПолученный сырой продукт при нагревании растворяют в 2 л 5%-ной водной гидроокиси токоричную кислоту. Кислоту поглощают эфиром, эфирный раствор, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток, 1350 мл диэтиленгликоля и 117 г метилата натрия, нагревают до 150 в 1 С (внутренняя температура) и перемешивают при этой температуре в течение часа. При этом дистиллируют метанол, После этого смесь выливают на 5 кг льда и соляной кислотой устанавливают, кислую реакцию,по конго, Выпадает 6-хлорбензо (Ь) тиофен-карбоновая кислота, ее фильтруют и перекристаллизовывают из диоксана и этилового эфира уксусной,кислоты; т. пл. 283 С.В 40,4 г получаемой, как указано в пункте Б этого примера, карбоновой кислоты восстанавливают 500 г водной 5%-ной амальгамы натрия до 2,3-дигидро-хлорбензо (Ь) тиофен-карбоновой кислоты; т. пл. 196 в 1 С. Г. Из 16,8 г,карбоновой кислоты, получаемой, как указано в пункте В этого примера, и 14 г дихлорметилметилового эфира получают в присутствии 31,6 г хлорида алюминия в 42 мл нитробензола 2,3-дигидро-формил-хлорбензо (Ь) тиофен-карбоновую кислоту; т. пл, 167 - 170 С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 7,9 г, 42% от теории,Пример 5.Из 2 г 2,3-дигидро-формил,7-диметилбензофуран-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана, 0,5 мл пиперидина, растворенного в 50 мл толуола, и 20 мл ледяной уксусной кислоты получают аналогично примеру 1 2,1 г (83% от теории) 2,3-дигидро- (2-нитро-пропенил) -6,7-диметилбензофуран - 2- карбоновой кислоты; т. пл. 163 - 164 С.Предмет изобретенияСпособ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы 1игС=С УНХ С 00 Нгде Х - атом кислорода или серы;У - атом водорода или метильная группа;21 - атом фтора или хлора или метильная или метоксигруппа;Ъ - атом водорода или метильная группа;К - алкильная группа с одним - пятью атомами углерода, или их солей, отличаюи 1 ийся тем, что соединение формулы 1160 0 натрия, Из охлажденного раствора выпадает ничтожно малое количество 2,4-дихлорбензальдегида, который фильтруют. К фильтрату быстро в,избытке добавляют концентрированную соляную кислоту, снова охлаждают и .фильтруют выпадающую 2 4-дихлор-а-мсркап343443 где Х, У, Х и Х имеют указанные значения, или реакционноопособное функциональное нроизводное соединение формулы П подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом формулы 111 Составитель 3. ЛатыповаТехред 3. Тарапепко Корректор С. Сатагулова: Редпктор Е. Хьрииа 3 пкав -О 5 Изд.9 О Тпрв ьк 448 Подписное ЦНИИП Комитега по летам нзобрегеп 1 пй и огкрыгпй прп Совете Мииистроа СССР Можва гК.ЗБ Рашсяая наб. т. 45Н - СН 1 1 О., где К имеет указанное значение, и выделяютг целевой продукт или переводят, в соль обын-. ными приемами