343444

Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента-Заявлено 17.1 Ч,1970 ( 1427778/23 М. Кл. С 0 д 7/04 969,818142, США оритет 21,1 Комитет по деламизоеретений и открыти бликовано 22.Р 1.1 юллстснь20 547,811.07 (088.8) ори Совете Министров СССРДата опубликоваппя оппсаппя 28 Л 1.192 Авл;одыизобретения Ин остр Давид еликобритания)ицыЗдруси Габриерия) 3 ывит фирмаРош и КО АГтя) ПОСОБ ПОЛУЧЕ 4 ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИ 1 ба получения ий общей форН О 1 О О где А" - 0 илпили двойная связ или 2; причем,есл 13 также означает С и 13 - простаяь; К - низший алкил; г=1 и С означает двойную связь, двойную связь, а если 13Ог 1 11означает простую связь, А - ,: , пли их оптических энантиомеров которые находят применение в качестве исходных соединений для синтеза стероидов.Полученные новые соединения указанной формулы пригодны для получения соединений, которые в свою очередь являются известными промежуточными продуктами в синтезе стероидов с известными фармацевтическими свойствами. Полный синтез указанных трициклических соединений ранее известен пе был. 1 М.й,где К 1 - водород или низший алкил; К, - низший алкил или аралкил, или К 1 и К вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический остаток с мак симально одним дополнительным атомом азота илп кислорода, в присутствии двуокиси марганца, после чего негидрированное либо гидрированное производное подвергают взаимодействию с циклическим дпоном общей ",О формулы 1Изобретение касается споновых трициклических соедимулы (1) Предложен способ получения трпциклическпх соединений указанной формулы, заключаю 1 цпйся в том, что 3,-диокси,8-нонандиен формулы (11) 5 подвсргают взаимодействию с амином общей формулы (111)СН 2)п где К и п имеют указанное значение, и полученное соединение общей формулы где К, С и п имеют указанное значение или выделяют известными приемами, или в нем селективно каталитически гидрируют виниловую группу, если С - двойная связь, и полученное при этом соединение илн выделяют, или подвергают взаимодействию с химическим восстановителем и выделяют, или каталитически гидрируют полученный продукт, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.Взаимодействие между соединениями общей формулы (11) и (111) приводит к неожиданному эффекту - получению продукта присоединения, при этом только одна винильная группа реагирует в присутствии более чем одного моля амина.Каталитическое гидрирование ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея или палладия.В качестве восстановителя берут гидрид металла,П р и м е р 1. 156,2 г 3,7-окси,8-понадиеиа и 10 г диэтиламииа растворяют в 2, 5 л гексана; в этот раствор добавляют по порциям активированиую двуокись марганца, Двуокись марганца добавляют до тех пор, пока путем тоикослойиой хроматографии не будет установлен конец реакции, Используют около 1000 г двуокиси марганца. Температура реакционной смеси повышается спонтанно с 25 С до -45 С. После фильтрации и тщательного промывания 3 л гексана регенерируют 95% двуокиси марганца. Фильтрат выпаривают в вакууме, получают сырой 2-(2-диэтиламиноэтил)-2-гидрокси-вииилтетрагидропиран в виде слегка желтого масла с т. кип. 94 - 96 С/0,7 мм рт, ст., тонкослойнохроматографически однородного (9:1 бензолтриэтиламин на силикагеле) инфракрасн,: 3400 и 3125 см- (гидроксильн. группа) и 1025 см(виниловая группа). Этот материал можно использовать непосредственно на других этапах способа. Продукт можно очистить путем растворения в гексане, экстракции разбавленной водной кислотой, ней 5 1 О 15 ю 25 зо Зз о 45 50 55 ио 55 трализации и последующей экстракции гексаном.3,7-окси,8-нонадиен можно получить следующим образом.Под пониженным давлением (60-100 мм рт. ст.) при 60 - 90 С воду отгоняют от имеющегося водного глутаральдегида (4 кг 50%-ной концентрации) . Полученный глутаральдегид затем дистиллируют при 20 - 22 мм рт. ст. и затем сразу же добавляют при 20 С в раствор вииилмагнийхлорида (получен из 1,2 кг магния и 4,2 кг винилхлорида) в 18 л тетрагидрофурана; этот раствор содержит йод и этилбромид в малых количествах в качестве катализатора. На реакционную смесьзатем воздействуют хлористым аммонием и соляной кислотой, затем продукт экстрагируют из водной фазы тетрагидрофураном или хлористым метиленом. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют, причем получают 3,7-окси,8-ноиадиен с т. кип. 100 - 103 С/1 мм рт. ст.П р и м е р 2, Полученный согласно примеру 1 сырой 2-(2-диэтиламиноэтил) -2-окси-б-винилтетрагидропиран (209 г) растворяют в 1500 мл гексана, затем добавляют 1 г палладия иа угле (10% ). Реакционную смесь перемешивают в водородной атмосфере при 25 - 35 С до тех пор, пока не закончится поглощение водорода при 0,5 - 2 атлс (=77 - 90 О/о от теории). Реакционную смесь отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают в вакууме, причем получают сырой 2-(2-диэтиламиноэтил) -2-окси-б-этилтетрагидропиран, который можно использовать далее без очищения.При мер 3. На раствор из 227 г 2-(2-диэтиламиноэтил) -2- окси - б-винил- тетрагидропираи в 3,8 л ксилола воздействуют 112 г 2- метил,3-циклопентандиона и 1 л уксусной кислоты, Реакционную смесь 15 мин разогревают с обратным холодильником. Кислоту удаляют путем экстрагирования водой и разбавлепным раствором бикарбоиата натрия. Органическую фазу выпаривают в вакууме, По дистилляции остатка при 121 - 124 С/0,9 мм рт. ст. и перекристаллизации дистиллята из гексана получают 1,3 винил,2,3,5,6,6 а-гексагидро-ба-метилциклопента ДЯ -беизопиран(8 Н)-ои в виде желтых иголок, По дальнейшей перскристаллизации из гексана получают продукт с т. плавл. 91,8 - 93,2 С,П ри и е р 4. (А) Смесь из 6,47 г 2-метил,3-циклопентадиона, 130 мл ксилола н 65 мл ледяного уксуса 5 лшн разогревают с обратным холодильником 15 мин, добавляют 13,25 г 2- (2диэтнламиноэтил) -2-окси- этилтетрагидропирана в 65 мл ксилола. Реакционную смесь еще 15 мссн разогревают с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают в ледяной ванне до 25 С, затем вымывают 2 Х 100 мл воды, дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем 1 х 100 мл воды. Водные растворы дважды экстрагируют 200 мл бензола, объединенные беизоловые и ксилоловые растворы выпа 343444ривают в вакууме при 55 С, причем получаот в виде остатка коричцсвыс кристаллы, Остаток растирают с 50 лл гексаиа, смесь через 5,3 ин фильтруют и вымывают 2(15 лл гексаиа, причем получаот (П-З-этил, 3, 5, 6, ба, 8- гексагидро-ба-мстилциклопецта 1 1 бецзопираи(8 Н)-оц в виде бежеиях кристаллов с т, плавл, 101 - 102,5 С.(Ь) Раствор 460 г П-З-вииил, 2, 3, 5,6, ба-гексагидро-ба-мстилциклопеитд 1 1,бсизогшраи(8 Н) -оия в 10 л толуола селсктивио пдрируют г, нормальных условиях 25 лг паллядия иа карбоцате кальция (10%). Через 3 ас иоглощсис водорода равняется 50 ил. Гидрпровацис заканчивается, катализатор отфильтровывают, дважды вымывают 10 .ил толуола, растворитсль выпаривают, причем получают (П-З-этил, 3, 5, 6, ба, 8-гексягичро-ба-мстилциклопсита 3 1 беизоииряи(8 Нв виде бежевых кристаллов ст. и.дв.1. 101 - 04 С.П р и м с р 5. На смесь пирролидиия (1,5 г) и 3,7-диокси-иоиадисиа (2,2 г) в 40 лл ксилолд возлествуот аиалогичио примеру 1 двуокисио марганца (20 г). Через 12 час раствор ф 1 ьтруот, рсгсисрировашую дгуокись маргдцд 1 ььот 6(50 ил дихлорметаиа, Объелисипыс растворы выпаршают, причем получают сырой 2-2-(1-ппрролидил)-этил- Оксы-б.вииилтстраГидропираи, который мокот применять дд:ьшс без очищсиия (ИК; 3400 с.и Гидроксльия Группа, 1729 (икстои, 1675 с,СС-двойиа связь).П р и м с р 6, Аиа огиио опсапному в )рсрс 5 способ 01 ъЯот при примсисции 1, 5 г пипсрилиа вместо пирролидица сырой 2-23-( -Пипсрпдил)-этил-окси -6-вииилтстраГи.роп 1 ряи, которыи может использоваться и ддльисйшсм без очищения (ИК:3400 с 3 и гидроксильпдя группа, 1720 с,и 3 кстои, 1680;1650 с, С -- С-двоиияя связь).П р и м с р 7. ЛЯлогпио даиым в примере 5 получают при примсисии; 1,5 г морфолиия в качестве амииокомиопситы сырой 2- 2-( -морфолино) -этил -2-Окси-вииилтстрдги;1 роирд 3, 3(оторый мож 30 и(5 ользовать дальше без очищсиия (И 1(,: 3400 сгигпдроксильиая группа, 1720 сикстои, 1675; 650 слС -- С-,воиа 5 связь),П р 3 м с р 8. Ня раствор 3,2 г 1,8-иоыадиси,7-диолд г, безогс и 3,0 г 13-бмтила)иа воздсйст)ют 40 г активироваииои двуокиси марганца; смесь перемешивают 18 ас ири 25 -- 30 С. Затем отфильтровывают от двуокиси мяргаца и тщательно вымывают бе 1- золом. Объс)1 исиыс осызолом фпьтры выпаривянт ири 40 С и 20,ил рт, ст., а затем ПРИ.Ь 3 /1, Ст. С ПО, 3ЧС ИИСМ Тс.11 ОГО М ДС(с. Д,151 ОИЦСИ 5 МСя РЯСТОР 5 ИО В ЭТИ,ЯПОТ- те. заем пр 3 О,яждси 3 доогвляют 1,2 3. со. ,;1533, О ки(:(тг. ЗГр 51 зисииядя;15 ПО ите ТРСХК)1 ТИОГО ЭТ)ДГ 1 РОВЯЫИ 51 ЭТИЛДЦСТТОЫ. Водихю (п ф 333)33 Ох 33 к (си 10 О г10 Ос Овцой р(;33(ц 3 330 срсдстОм 10,17 л Г 3,ц)ооки- С 3 И 51 ТР 15 3 - Рс:533 ЭКСТРЯГИРМ 10 Т ОС 1;О,1 ОМ. г 1 О 5 го 25 зо з 5 40 45 50 55 Г 0 35 Ооьсдиисипыс бецзоловыс экстракты вымывают Mасьицеииым раствором хлористого иат. рия, высушивают иад безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. причем получают 2- (2-бутиламиио-этил) -2-окси-вииилтетрягилропираи в виде тоикослойиохроматографичсски Одиородиого Маса; И 1 х: 1000 с.3вииилопая грушя и 3200 с,г 3 гидроксильцая группа.П р и м с р 9, Согласно даицым примера 3 получаот при примсцсции осцоваиия Маииха примеров 5, 6, 7. и 2-мстил,3-циклопситадиоиа во всех случаях (П-вишл, 2, 3, 5, 6, багсксапдро-ба-мстилциклопсцта Ц 1 беизопир:331-7 (8 Н)-он с указанными в и)Пмерс 3 физическими лациыми,П р и м с р 10. На раствор 0,9 г 3,7-окси,8-иоиадисид и 8,48 г ( - )-1-фсилэтиламии 1 в 550,ил беизола воздействуют при сильном псрсмсшивдиии при 25 С 80 г активироваииой дв) окиси мярГяица, Рсякци 013 пу 0 см(.сь 60 Ис исрсмсппвдют, зятем двуокись марганца отфильтровывают и дважды вымываот 100 ил бсзоля. Растворитсль выпаривают, иолучсииый сырой продукт очищают путем хроматографии ия 380 г окиси алюмиипя, Фракцци (по 380,ил) получают так: 1 - 3 псцтаи, 4 - 6 гсксяи, 7 - 9 гексаи/простой эфир (9;1), 1012 гсксяйростой э)ир (4:1), 3 - 15 гсксдп,простой эфир (1:1) и 16 - 18 простой эфир. (1)ракции 9 - 12 содержат чистый 2-23- - ) -фсиилэтиламииоэтил -2-гидрокси -6 -вииилтстрагилропираи (рацсмическ.).П р и м с р 11, В раствор 826 (ил очищсииого 2- 2-( - ) -и-фсиилэтиламииоэтил-окси-вииилтстрагилропираиа в 16 .ил диоклаиа добдвляют раствор 273 3 иг 99,0%-иого безвод- ПОГО 50 оцка щявслсвои кислоты, РсакцОииую смесь при 25 С отстаивают одну педелю, белье кристаллы отфильтровывают и вымываОт лио(сапом (2)(3 .1 л). При этом полъ 1- От со,ь иЯвслсОЙ 1(ислот 11 ОтрицятслиО 1 рящяющсгося эиаитиомера 2- 2- ( - ) -а-фсиилэтпамииоэти) -2-окси -6-Пилтстрд Плропиряия с т. Плав, 119 - 124 С, а т =-24,5 С (с,0 в мсгяиолс). При использовании вместо диоксаия ацетона получают гцавслсвуо соль с т. Плдвл, 19 - 124 С, а т =-24,2 С (с,0 В МСТ;.3301,Г 1 р 33 м с р 12. Смесь 207 .иг 2-мстил,3-циклоситяи-;иона, 9,0 3 л ксилола и 2,3 гил лсл 5 ПО 0 уксус 3 2 3 н разогреваот пол дзотом с Обрдтым хололпьииком. Затем добавляют 592 н повторно растворсииой соли щавслсгой кислоты, получсииой согласно лаииым прмеря 1, 3 смесь 30 3 ипн разогревают с Оордтиым хо(101 иьииъ). 3 тем раствор в- мываот 2(5 ил воды, 2 К 5,ил 3 асьицсииого раствора бикярбоиата натрия и р,5 тпл волы, Объсдипс 33 ьс водиыс фазы дважЛы экстрарукт 20,ил безоля. Ксилолоьй и осзоловый растворы выпаривакт, я остаток очицаот 1 дд колонной 16,5 г окиси алюминия. (Р(33 ц 333 ю 16,5 гил иолУчдк)т тдк:- 10 гск343444 сан, 11 - 13 гексан/ простой эфир (19:1) и 14 - 16 гексян/ простой эфир (9:1). Фракции 7 - 11 содержат топкослойнохроматографический чистый ( - )-З-винил., 2, 3, 5, 6, багексагидро-ба-метилциклопентаЦ бензопирап(8 Н)-он, 1 д=-85,0 С (с,0 в хлороформе).При мер 13, 132 мг ( - )-З-винил, 2, 3, 5, бба-гексагидро-ба-метилциклопентана Ц 1 бензопиран(8 Н)-она в 4,0 мл толуола селективно гидрируют в нормальных условиях с помощью 25 лсл 10%-ного палладия на сульфате бария. Гидрирование приостанавливается по поглощении 16 мл водорода. Катализатор затем отфильтровывают, раствори- тель выпаривают, остаток очищают путем хроматографии на 5,5 г окиси алюминия 5,5 мл фракций получают так: 1 - 10 гексан и 11 - 13 гексан/простой эфир (19:1) . Тонкослойная хроматография показывает, что фракции 3 - 10 содержат ( - )-З-этил, 2, 3, 5, 6, ба-гексагидро-ба-метилциклопента Ц 1 бензопиран(8 Н)-он, ао =-118,8 С (с,0 в хлороформе). Путем перекристаллизации из пецтана/гексана (1:1) получают кристаллический продукт с т. плавл. 98 - 101 С, а -123,8 С (с,0 в хлороформе).П р и м е р 14, Раствор 20 г с 1-3-винил-, 2, 3, 5, 6, ба-гексагидро-ба-метилциклопента Ц Ц бецзопиран(8 Н)-она в 200 мл тетрагидрофурана добавляют при 0 С в взвесь литийалюминийгидрида (2 г) в тестрагидрофураце (200 мл). Через час добавляют 24 лл воды и раствор фильтруют. По выпаривании растворителя и перекрйсталлизации остатка из гексана получают с 1-3-винил, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8,- октагидро-ба-метилциклопента Цбензониран-ол с т. плавл. 110 - 112 С. 8П р и м е р 16. Смесь 3.7-оксн,8-нонадиена(15,6 г 0,1 моль), с 1-1-фенил-мстиламинопропаия (14,9 г 0,1 моль) и активированной двуокиси марганца (120 г) взвешивают при перемсшивации в толуоле (200 лл); при этомтемпература повышается с 22 до 41 С. Через 3 дця путем топокослойпой хроматографии нельзя более обнаружить дигидрокинонадисца.Реакционную смесь фильтруют, двуокись марганца вымывают толуолом (300 мл). Толуоловыс растворы зкстрягируют 300 л 1 л 1 н.соляной кислоты, а продукт регенерируют из кислотного раствора путем добавления 15% -ного раствора гидроокцс 1 натрия (250 мл) и гекса 1 д па (100 5 ял). Гсксацовую фазу отделяют, гексан отгоняют, причем получают 2-мстил-(1-метил - -фепплэтнл) -11.,ипоэтил -2-окси-винилтетрагидропирац в виде светло-коричневого масла; (ИК: 3400 с,гидроксильцая группа, уо 1720 смкстон, 1650 слС - С-двойная связь,1610; 1590; 1500 смСБН;).П р ц м с р 17. Растворг З-этил-, 2, 3, 5,6, ба, 7, 8 -октагидро-ба-метплциклопснта 1бензопцран(8 Н)-оца в 20 мл тетрагид рофуряца под азотом добавляют в течение15 мин в перемешпваемую смесь 100 мг литийалюминийгидрида в 25 лл тетрагидрофурана, причем температ ру поддерживают ца 0 С.Реакционную смссь еще 1 час перемешивают 30 при 0 С, затем ее добавляют в концентрированный раствор гцдроокиси натрия, Полученный раствор фильтруют и выпаривают, причем получают З-этпл-, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8 -октагидро-бя-метилцшслопснта Ц 1 бепзопиз ран-ол с т, плавл. 07 - 109 С.Предмет изобретен и яСпособ получения трициклических соединений общей формулы (1)40 Й 5,НО Г)гдс Л - О цли,Сяя св 5 Зь; Я - ццзшиичем, сслц С означает,031 яяст дво 11 н 10 свОНпростую связь, Л -эцацтиомсров, отличаюокси, 8-цонацдиец фо ростая или двойаплц 2; присвязь,та 1 сткс слп .) означает и . ялкил;войнуоязь, аН цх оптическихм, что 3, 7-ди 1) цл и исся рулы0 1 амином ооще иствию сК1 Х.низший а одвергают взаимод формулы (111) .гдс . -водород или(111)2 - низП р и м ер 15. (а) Сырой с 11-3-винил, 2, 3, 5, 6, 6 я, 7, 8 -октагидро-ба-метилццклопснта сЦ 1 бензопиран-ол (41,4 г) в 400 лл толуола в нормальных условиях гидрируют в присутствии 4 г 10",о-ного пялладця на угле. По окончании поглощения водорода (поглощается немного менее теоретического количества) раствор отфильтровывают от катализатора, растворитсль выпаривают, причем получают сырой с 1-1, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 9 а-декягидро-этил-ба-мстилциклопецта Ц 1 бензопцран-ол в виде масла, которос можно использовать дальше.(б) Смесь цз З-этил, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8-октяп 1 дроа-метилциклопента Цбензопирац-ола,60 лл метанола, 1,6 мл 3 гидроокиси натрия и 0,8 г катализатора (5%-ный палладий на угле) псрсмсшиваот под водородом при комнатной температуре. Поглощенис водорода прекращается через 2 час (поглощено 520 лл водорода). По добавлении 0,3 мл уксусной кислоты катализатор отфильтровывают, фильтрят вьшарива 1 от досуха, причем получя 1 от с 1-1, 2, 3, 5,6, ба, 7, 8, 9, 9 я-декагидро-этил-ба-мстцлциклопента 1 1 бецзопиряп-ол,Изд. М 910 Тираж 406делам изобретений и открытий при Совете Мпш Москва, 7 К, Раушская наб., д. 4/5 Подписное ров СССР Заказ 4015ЦНИИПИ КомитетаОбл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли подвергают взаимодействию с амином общейформулы (111).К,Н - ИКз (Ш) где К 1 - водород или низший алкил; К 2 - низший алкил или аралкил, или 1(1 и 1(2 вместе с атомом азота образуют 5-или 6-члснный насыщенный гетероциклический остаток с максимально одним дополнительным атомом азота или кислорода, в присутствии двуокиси марганца, после чего полученное негидрированное либо гидрированное производное подвергают взаимодействию с циклическим дионом общей формулы (1 Ч) где 1( и п имеют указанное значение, и полученное соединение общей формулы (У)0 где К, С и п имеют указанное значение или выделяют известными приемами, или в нем 15 селективно каталитически гидрируют виниловую группу, если с-двойная связь, и полученное при этом соединение или выделяют, или подвергают взаимодействию с химическим восстановителем и выделяют, или каталитически гидрируют полученный продукт, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что селективное каталитическое гидрирование винильной группы ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея или палладия.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве восстановителя берут гидрид металла.