Способ получения амидоксимов

34 О 160 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патент 1968 ( 12 г 6185/23-4) 07 с 131100 аявлено 04.7 Приоритет 06,Ч Народная Ре Опубликовано1-714,.1967, М публика нгсрская Комитет по дела Бюллетень,М) 17сания 29,Л, 972 изобретений н открыт при Сосете Министре УДК 547.298.72(088,8 4.Ч.1972 ПЦЯ ОП 1 а опублнко е 1 вторыизобретения 1 цострягц тн Такаш, Дежо .Карб 11 ародная ЫЖужа Рели онитс и Пал Республика фирма Термекек Д Республика алман Харсануи, Калм Ласло Тардош,(Венгерская Ицо Чиноин Гиогижер-ес) аявитель ранпая гиежет ародна ьяра Р. Тг ОКсимо Изобретение относится к области получе ния новых амидоксимовкоторые могут оыт и 1 спользованы в медицинской 1 промыгплеино сти. Известен способ получения а общей формулы(4,5),пиридилаазолила,золила,сазолила. м, что соответствующий аимодействию с гидрокпиртовой среде с послецеле 1 вого продукта изоедц пения, полученные обладают 11 цзкой бцоло. СОС ДЦЦСНПИ С УВЕЛЦЧСЦ- тцвпостыо предлагается ых амидоксцмов общей 2 фР -- (С-,), - С1 а Способ состоит в то нитрил подвергают вз силамином в водно-с 1 дующим выделением вестным приемом, Г известцым способом,гической активпостыо С целью получения цой биологической аг способ получения нов формулыСПОСОБ ПОЛут 1 ЕНИЯ где К - произвольно замсгцснпыс Остаткиипдолцла, бензимидазолцла, бепзгрцязолцля,бепзтиязолила, индязолила, бецзцзотцязолцла, пиримцдоцмндазолила, цзохццолпццля,цзокя;бостириля, хиноксалиннла, хццязолипцля, бе 1 ЗтрпязнццлЯ цлц их пропз 130 дцые,1 тоторьх кольцо, содержащее гетероятом, являя:т."я гцдрцровяпцым цли которые могут содержать кярбоппльцыс или тиокарбонильпысгмппы;У - псзямсгцецг:ый цлп замещенный фс 1 цль.гым ра",пкалом мстцлен;и=О - 2,цлц цх солей,Способ состоит в том, что соединение обПО и формулы: Р - / - (С.)Й, 7., и имеют указанные значения,- П 1 трил ьц яя 1 руппя нлц тп Оа мплця 51 фо) 111,1 а - Г.).)ь плп пмцноэфцрпя 51 Грмппя формулы - С(=-Х) О алкпл, плц груптгл хлорцдя гцдроксямоной кислоты формулы - С (= ХО ) Г, подвергают взаимодействиюсосгццсццсм обгц.й формулы2.где Юг - оксцгруппа цлц, еслц , являст;я грмтгпой хлорцл;1 гцлроксамовой кцслогы, б представляет собой возород,с последующим выделением целевого продукта илц переводом его в соль известными приемами, При желании полученную в процессе реакции соль амидоксима переводят в его основание.Процесс можно осуществлять в среде вод. ного пли безводного органического растворителя, например алифатического спирта, эфира, углеводорода.При проведении процесиса температура не играет существенной роли, Однако предпочтительно проведение реакции при повышецной температуре, например при температуре действия обратного холодильника. Можно также проводить процесс при температуре окружающей среды, но при этом требуется более, длительное время,П р и м е р 1. 50 г 3-индолилацетонитрила растворяют в 300 лил этанола, после чего добавляют раствор основания тидроксиламица (выделенного в свободном виде из смеси 44,5 г солянокпслого гидроксиламнна,с 53,7 г кислого углекислого натрия, растворенного в 150 лсл воды). Реакционную смесь кипятят на бане,с горячей водой в течение 17 час, после и:го вылизывают в 400 ли воды. Выделившийся в виде осадка сырой .кристаллический нродукт фильтруют посредством отсасывания и .перекристаллизовывают из 50%-ного (по объему) этанола. Получают 51,0 г 3-индолилацетамидоксима, т. пл, 146 - 148 С.Найдено: С 22,20%.Вычислено: С 22,21%.Мол, вес 189,21;С,о 1-1 1 о О.П р и м е р 2, 193,6 г 2-цнанометилбецзнмидазола растворяют в 667 лил 96 о/о.,цого,этанола, ,после чего добавляют раствор основания гидроксиламина (основание выделяют в свободном виде из 171,5 г кислого углекислого натрия в среде 667 лил воды), Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника 15 час. После охлаждения выделивший. ся в виде осадка кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают, В итоге получают 203,0 г 2-бснзимидазолилацетамидоксима, т. пл. 206 - 207 С, Продукт может быть перекристаллизован из 96/о-ного этанола.Найдено, %: С 56,68; Н 5,44.Вычислено, о/о. С 56,83; Н 5,30.Мол. вес 190,20;П р и м е р 3, 51,0 г 5-хлорбензоксазолини 150 мл акрилонитрила кипятят в:присутствии 1,0 г фталимнда калия в течение 6 час. После охлаждения, выделившиеся,в виде осадка кристаллы отфильтровывают. После перекри. сталлизации сырого, продукта,из горячего 96/очного этанола получают 55,0 г 3-(2-цианоэтнл) -5-хло 1 збензоксазолона, т. пл. 182 - 184 С. Найдено; К 11,07%.Вычислено: К 10,95%.Мол. вес 222,62;СоН 7 С 1 КдОд22,27 г 3- (2-цианоэтил) -5.хлорбензоксалонарастворяют в 100 мл этанола, после чегодобавляют водный раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде из10 13,9 г солянокислого гидроксиламина всоот.ветствии с методикой, описанной в,предыдущих примерах), Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника17 час, после чего упаривают смесь досуха ц15 к полученному остатку,добавляют 150 лл воды. Сырой кристаллический продукт отфильтровывают с применением отсасывания и перекристаллцзовывают из,горячей воды. В ито.ге получают 14,65 г 3-(5-хлорбензоксалонил) -пропиониламидоксима, т, пл, 151 - 155 С(с разложением),Найдено: К 16,02 о/о,Вычислено: М 16,43 о/о.Мол. вес 255,66;25С о 1 11 оС 1 ХзОз,П р п м е р 4. 23,8 г бензтризола растворяютв 100 мл диоксана, после чего добавляют 1 млкатализатора, именуемого Тритон-Б, н доЗО бавлчют по каплям 16,4 мл нитрила акриловой кислоты. Реакционную смесь нагреваютпри температуре 65 С в течение 2 час, послечего добавляют 0,1 мл 40%-:ного растворагидрата окиси натрия и продолжают натрева 35 ние при температуре 80 С дополцительно,втечение 4 час. Растворитель выпаривают ввакууме и полученный остаток,перекристаллизовывают из смеси бензола с бензином.В итоге получают 20,0 г 1-(2-цианоэтил)40 бензтриазола, т. пл. 82 - 84 С,Вычислено, %: С 62,77; Н 4,67; К 32,54,Найдено, %: С 62,66; Н 4,62; М 32,82.Мол. вес 172,19;45СдНзХ 4,Смесь 8,6 г 1-(2-цианоэтил).бензтриазола,60 мл 96 о/о-,цого этаиола, 60 мл воды, 7,0 г солянокислого гидроксиламцца и 4,8 г углекислого натрия нагревают при действии обратно го холодильника 12 час. Реакционную смесьвьппаривают в вакуумепосле чего к,полученному остаточку добавляют 100 лил воды. Отделяют маслообразное вещество, которое,вскоре становиться кристаллическим, Сырой про дукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 96 о/о-ного этанола, В итоге получают 7,2 г 3- (бензтриазолил) зпропиониламидоксима, т. пл. 165 С.Вычислено, /,: С 52,67; Н 5,40; Х 34,13, 60 Найдено, о/о, С 53,06; Н 5,66; М 34,48,Мол. вес 205,22;СдН КоО.П р и м е р 5, 24,0 г 7-(2-цианоэтил)-теофил 65 лина растворяют в 260 мл,горячето 96/очного25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 этанола, после чего к горячему раствору добавляют раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде после взаимодействия 14,17 г солянокислого гидроксиламина с 17,23 г кислого углекислого натрияв среде 40 мл воды). Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника 8 час, после чего растворитель вьипаривают в вакууме и к полученному остатку добавляют 200 мл воды. Сырой кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячей воды. В итоге получают 21,70 г 3-(теофиллин-ил)-пропиниламидоксима, т. пл, 213 - 214 С.Вычислено, о/о: С 45,11; Н 5,30; К 31,56.Найдено, о/о: С 45,32; Н 5,50; Х 31,30.Мол. вес 266,26;С 1 оН нйоОз. П р,и м е р 6, 11,5 г 1-цианометил,7-диметокси,4-дегидроизохинолина растворяют в 280 мл горячего 96/о-ного этанола, помысле чего к теплому еще раствору добавляют раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде из 6,95 г солянокислого гидроксиламина, взаимодействовавшего с 10,18 г кислого углекислого натрия в,среде 20 мл воды) .Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника на водяной бане в течение 22 час, после чего упаривают смесь досуха в вакууме. Остаток суспендируют в 50 мл,воды, после чего кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают, Сырой продукт перекристаллизовывают из 30%- ного (по объему) этанола. В итоге получают 9,4 г (6,7-диметокси,4-дигидроизохинолинил) -ацетамидоксим моногидрата, т, пл.134 в 1 С,Вычислено%: С 55,50; Н 6,81; М 14,94.Найдено, /,: С 55,97; Н 6,91; М 15,42.Мол.,вес 281,31;С 1 зН 1 Мз 04П р и м е р 7. 3,6 г 1-цианометил,7-диэтокси,4-,дигидроизохинолина растворяют в60 мл горячего 96% -,ного этанола, после чегодобавляют раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде:после взаимодействия 1,95 г солянокислото гидроксиламина с 2,36 г кислого углекислого натрияв среде 10 мл воды), Реакционную,смесь на,гревают прои действии обратного холодильника 22 час, после чего выпаривают смесь,до,суха. Остаток суспендируют в 30 мл воды,Кристаллическое вещество отфильтровываюти высушивают. Сырой продукт перекристаллизовывают из 60%-ного (по объему) этанола, В итоге получают 3,10 г (6,7-диэтокси,4 дигидроизохинолинил - 1) - ацетамидоксима,т.,пл. 170 - 172 С.Найдено: Х 14,67 о .,Вычислено: И 14,37%.Мол.,вес 292,35;СыНззКзО,5 10 15 20 Пр имер 8. 12,9 г К-(2-цианоэтнл)-6,7-диметокси,4-дигидроизокарбостирила растворяют в 75 мл горячего этанолапосле чего ,добавляют 20 мл водного раствора основания,гидроксиламина (выделенного в свободном виде после взаимодействия 6,95 г солянокислого гидроксиламина с бикарбонатом,натриякак показано в предыдущих примерах).Реакционную смесь нагревают в течение 22 час при действии обратного холодильника, после чего оставляют ее стоять в холодильнике. Веществовыделившееся в виде кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, В итоге ттолучают 5,7 г 3-(6,7-,диметокси,4-дигидроизокарбостирил - 2-ил) - пропиониламидоксима, т. пл. 188 С,Вычисле,но, %; С 57,98; Н 6,59; К 14,48, Найдено, /,: С 57,60; Н 6,85; М 14,58, Мол. вес 288,27;С ьН пчзОв П р и м е р 9; 29,23 г 2-оксихинолина смешивают с 0,6 г фталимидкалия, после чего добавляют 130 мл акрилонитрила и реакцион,ную,смесь кипятят 7 час. Такем путем получают 37,0 г 1-(1 Н) -(2-цианоэтил) -хиноксалинона, После перекристаллизации из бутанола продукт плавиться при 207 - 208 С.Найдено: М 21,07/о.Вычислено: И 21,09%,Мол. вес 199,20;СпН ХзО. К суспензии 30,60 г 1-(1 Н)-(2-цианоэтил)- хиноксалинонав 150 мл 96%-ного этанола добавляют раствор основания гидроксиламина, выделенного,в свободном виде из 21,4 г солянокпслого гидроксиламина, взапмодействовавшего с 25,8 г кислого углекислого натрия в среде 50 мл воды, и реакционную смесь кипятят в течение 16 час.В начале нагревания образуется прозрачный раствор. После охлаждения выделяется в виде осадка 30,0 г 3-1-(1 Н)-хиноксалинон-ил) -пропиониламидоксима, т. пл. 180 - 182 С.Найдено: Х 24,06/,.Вычислено: К 24,13/о.Мол. вес 232,24;СНлИ 40 з Пр и мер 10, 24 г 2-метил-ЗН-хиназолона приводят во взаимодействие с 100 мл акрилонитрила в,присутствии 0,4 г;фталимида ,калия, как описано в предыдущих примерах. В итоге получают 25,98 г 2-метил- (ЗН) - (2- цианоэтил)-хиназолона, т. пл. 152 в 1 С. Продукт может быть перекристаллизован из 96 о/о -ного этанола.Найдено: К 19,97 .Вычислено: М 19,71 о/о.Мол. вес 213,23;СдНХзО,340160 П р е дм е т и з об р е те н и я Составитель Т. КалининаТехред 3, Тараненко Корректор С. Сатагулова Редактор Е. Хорина Заказ 177214 Изд.801 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 23,24 г 2-метил- (ЗН) - (2-цианоэтил) -хиназолонаи раствор основания гидроксилауги,на гидроксиламина (выделе 1 нного в свобод.ном виде после взаиугодействия .15,30 г солянокислого гидроксиламина .с 18,48 .Г .кислогоуглекислого, натрия в среде.25.мл, воды) гкипятят в-среде 70 лл. 96%-ного этано.та .15 часРеакция характеризуется быстрым образованием осадка, В итоге получают 26,70 г3,2-метил-ЗН-хгг 1 газолон-ил- (3) - пропиониламидоксима, т. пл. 227 - 228 С. Продукт может гкристаллизогваться из большого количества диметилформамида. Продукт превосходно растворяется в водноъг растворе минеральной кислоты,11 айдегго: К 22,40%.Вычислено: М 22,76%,Мол. вес 246,26;СН г 41140 в,П р и м е р 11. 108,6 г этилового эфира 3-феноил-цианопирорацемической кислоты и55,0 г о-,фенилендиамина кипятят в 300 иглледяной уксусной гкислоты в течение 10 л 4 ин.Таким образом получают 108,0 г 2.огкси-З-яцианобензилхиноксалина. После .перекристаллизации из,бутанола продукт спекается при216 С и плавится при 226 С.Вычислено, %: С 73,55; Н 4,25; М 16;08.,Найдено, %: С 73,48; Н 4,61; Х 16,01,Мол.,вес 261,27;СгвНггйзО,2,75 г Д-окси-а-цианобензилхиноксалина смегшигвагот с раствором основания гидроксиламигна (выделенного,в свободггом виде после взаимогдействия 1,39 г солянокислого гидроксиламина с 1,70 г кислого упглекислого натрия в 10 ил воды в качестве среды),в 25 мл 96%-ного этанола при кипячении, Реагсционную,смесь кипятят 14 час при действии обратного холодильника. В течение всего перио.- да;проведенггя реакции в составе реакционной смеси имеется осадок, В итоге гполучают 2,20 г 3-окси-хиноксалинилфенилацетамидоксима, который плавится при 231 С (после перекристаллизации из смеси,диметилформа-. мида с водой). Вычислено, %: С 65,29; Н 4,79; К 19,04,Найдено, %: С 6520; Н 5,20; Х 19,15.Мол, вес 294,30;С г зН г 4 М 40 а. 1. Способ получения амидоксимов общей.10 фор мулыы - онК - Х - (СН,) - СйН,15 где. К - произвольно . замещенные остаткииндолила, бензимидазолила, бензоксазолина,бензтриазолила, бензтиазолила, ингдазолила,бензизотиазолила, пиримидоимидазолила,изохинолинила, изокарбостг 4 рила, хиноксали 20 нила, хиназолинила, бензтриазинила гтли ихпроизгводные; у которых кольцо, содержащеегетероатом, является гидрированным или ко.торые могут содержать карбогнильные илитиокарбонильные групгпы;25 Х - незамещенный или замещенный фенильным радикалом метилен;и=О - 2,или их солей, отличающийся тем, что соеди.нение общей формулы30 Я 2 - (СН 2) а Х,ггде К, Л, и имеют указанные значения,Х - групппы нитрильная или тиоамиднаяформулы - СЯХНз, или иминоэфирная формулы - .С(=ХН)0 алкил; или группа хло35 рида гидроксамовой кислоты формулы- С(=КОН) С 1, подвергают взаимодействиюс соединением общей, формулыН 2 Х - % 40,где % - оксигруппа или, в случае значения Х, выражаемого групппой, хлорида гидро.ксамовой кислоты, 1 Ч является водородом,с последующим выделением целевого прогдукта или переводом его в соль известными 45 приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в среде водного или безводно,го органического растворителя.