328584

(Ле 1412643/23-4) Заявлено 05,111,ч. С 074 49/3 Приоритет 07.111.1969,Р 11 646.2, ФРГОпубликовано 02,11.1972. Бюллетень6Дата опубликования описания 1 У 1.1972 митет па делам иаобретеиий и открытипри Совете МинистровСССР К 547.781 1(088,8) Авторыизобретения Иностранцы льфрид Драбер, Эрик Регель, Карли Манфред ПлемпельГейнц Бюхел Иностранная фирма фарбенфабрикен Байер, АГ,з Федеративная Республика Германии-положениибщей форму Х К, -изшии ии алкил,аптоалкил,д, нитро-, 20ппа; замещенлкил или2 Зависимый от патентася способ получения новых соензилимидазолов, замещенных в пятичленными гетероциклами лы 1: Кз - атом во ода илалкил;Х - атом водорода, низшалкокситруппа, мерктрифторметил, галоициано- или аминогругп=1 или 2;А - незамещенный илиный фенил, пиридил,циклоалкил; В - ,пятичленное гетероциклическое кольцо формулы 11; где Р - атом азота или группа СН, Е - атом кислорода, серы или замещенная алкилом либо арилом иминогрулпа, 1 - атом водорода, низший акил, галоид или незамещенный либо замещенный арил и п = 1 или 2, или их солей.Алкильные остатки К - Кз, а также алкил и меркаптоалкил группы Х могут быть разветвленнымп, содержащими двойную связь углеводородами с 1 - 4 атомами углерода. Аминогруппа Х может быть замещена одним или двумя алифатическими радикалами (см. значения, указанные для А). Заместителями фенильного остатка А могут быть заместители, указанные для Х.В качестве алкильных остатков А можно назвать метил, этил, третичный бутил, а в328584 О А - С - В,25 з где Х и и име причем получаютПри этой реак честве растворит бензол в избытк род. Некоторые дены в таблице кроме соедиыени занные значения,(Х = С 1),ля-Крафтса в каиспользовать сам ример, сероуглеоединений привеучаях А - фенил, е А - З-пиридил). от вышеук хлорид 11 ции Фрид еля можно е или, нап из новых(+1 на - ,1 н,о)134 136166 в 1 ГС 1СВЗ 136 в 1140 в 1 144 4-С 4-Р 2-С качестве циклоалкильных остатков А в циклопропил, циклопентил, циклогексил.Пиридильные радихаль А могут быть связаны с центральным атомом углерода во 2-ом, 3-ем или 4-ом положении.И-алкильные остатки Е могут быть углеводородами, содержащими до 4 атомов углерода. В качестве .-арильиого остатка Е может быть замещенный фенильный остаток, причем фенильный остаток может иметь указанные для Х заместители,В качестве замещснногс арильного остатка У может быть фенильный остаток, заместители которого могут иметь указанные для Х зн ачения.Гетероциклических радикалом В могут быть такие, как 2-тиенил, 2-фурил, 5-(3-метил) изоксазолил, 3- (5-метил) изоксазолил, 5- (3,4-дихлор) изотиазолил, 5- (2,4-дметил) гиазолил, 2- (4-метил) тиазолил, 2- ( -иетл) имидазолил, 2- (1-фенил) нм.дазолил и 3- (4-метил) -1,2,4-триазолил.Солями, производных 3 идазолов являются соли таких кислот, как галопдиодородных, фосфорных, сульфокислот, моно-, дкарбоновой и оксикарбоновой, уксусной, винной, молочной, яблочной, лимонной,салициловой,сорбиновой и аскорбиновой.Эти соединения обладают высокой фи ологической активностью.Способ основан на известной в органи еском синтезе рсакц алкнлрован ия из 1 ида эолов в положени 1 действием на изпдазол галоидными алкилами.Предлагаемый способ заключаегся в том, что соединение фо;з;улы 111: где А, В, Х и гп имеют указанные выше значе ния, а Х - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с теоретически требуемым количеством имидазола в полярном орган- ческом растворителе при температуре 20 - 150 С в присутствии акцептора кислоты, 50Соединение 111 можно получать различными способами, Например, можно исходить из карбинола (У=ОН) и подвергать его взаимодействию с галоидирующим средством таким, как тионилхлорид или ацетилбромид, в раст ворителях - простом эфире, метиленхлориде, бензоле или толуоле. Иногда галоидирование ведут в полярном растворителе и без промежуточного выделения образовавшегося галогенида сразу приступают к реакции взамо действия с иъидазолом. В качестве полярньх органических растворителей применяют такие, как ацетонитрил, нитрометан, диметилформамид или триамид гексаметнлфосфорной кислоты, 65 Другой способ получения соединений формулы 111 (Х=С 1) заключается в том, что кетон формулы 1 Ч: где А и В изео вышеуказанные значения,сначала подвергают вза.зодействио с РС 1,и образующийся дихлорид формулы Ч:С 11А - С - В,1С 1Ч где А и В имеют вышеуказанные значения, в прсутствии, по крайней мере, одного экв;1- залента хлорида алюминия подвергают взаимодествоо с незамещенным ли замещеным бензолом формулы Ч 1:3-ЯНз 4-ЯНз 31 32 Ое (и 01,5881) Ое (по 1,5681) 3-ЯН, 3-ЯРз 33 35 40 45 5-(1,4-Диметил)- тиазолилТо же5-(2,3-Диметил)- пиразолилТо же 4-Р4-ЯЯНз 150 161 35 36 4-Р 2-Я 1 4-Я 129 140 128 37 38 39 5055 60 Способ получения Х-бензгглимидазолов, замещенных в а-положении пятичленными гетероциклами, общей формулы 1: 65 5-(3,4-Дихлор)- изотиазолил То же2-(1-Мети,)- им идазол и.т 5-(3-Мети. ) . изоксазолил 3-(5-Метил)- изоксазолил5-(3-Метил)- изоксазолилТо же5-(3,4-Дихлор)- изотиазолилТо же5-(1,4-Диметил)- тиазолил5-(2,3-Диметил)- пиразолил То же2-(1-Метил)- имидазолилТо же П р и м е р 1. Дифенил-тиенил-имидазолилметан (соединение1).26,6 г (0,1 моль) дифенил-тиенилкарбинола растворяют в 150 мл сухого метиленхлорида и при 0 С медленно смешивают с 13 г тионилхлорида. После стояния в течение 3 час смесь концентрируют в вакууме, остаток (темное масло) вводят в 300 мл ацетонитрила и при 80 С вкапывают в раствор из 20 г (0,3 могь) имидазола в 200 мл ацетонитрила. После кипячения в течение 1 час разбавляют ледяной водой, осадок отсасывают, вводят в простой эфир, фильтруют углем, сушат и концентрируют. После промывки простым эфиром - пентаном получают 15,7 г (50%) светло-коричневых кристаллов с т, пл.178 - 179 С (разложение). После перекристаллизации из циклогексана/бензола получают целевой продукт с т. пл, 182 С (разложение). Пример 2, Дифенил-(5-метил)изоксазолил-имидазолилметан (соединение3). 5 10 15626,5 г (0,1 моль) дифенил- (5-метил) изоксазолилгкарбинола с т. нл, 97 С растворяют в 150 мл метпленхлорида и смешивают с 10 мл тионилхлорида. После стояния в течение ночи раствор нагревают до кипения и концентрируют. Получают темно-коричневое масло, которое по каплям прибавляют в кипящий раствор из 20 г имидазола в 100 мл ацетонитрила и кипятят 3 час. Потом выливают эту смесь на лед (воду, осадок отсасывают и промывают водой). Получают 29 г (867 о) серого порошка с т. пл. 145 - 147 С. После перекристаллизации из уксусного эфира целевой продукт имеет вид белых кристаллов с т. пл.149 в 1 С. П р и м е р 3. Дифенил-(3,4-дихлор) изотиазолил-имидазолилметан (соединение12).39,1 г (0,1 лго,гь) дифенил- (3,4-дихлор) изотиазолилхлорметангидрохлорида с т. пл.96 С растворяют в 150 мл горячего ацетонитрила и по каплям прибавляют в кипящий раствор из 20 г имидазола в 1 ОО мл ацетонитрила. Эту смесь кипятят 15 лгггн, выливают на 250 г льда и смешивают с 50 лгл концентрированной соляной кислоты. Гидрохлорид - гидрат осаждается в виде светло-коричневых пластинок. Их отсасывают и перекристаллизовывают из разведенной соляной кислоты. Выход 20,5 г (53%) целевого продукта с тпл. 157 С (разложение). П р и м е р 4. Дифенил- (1-метил) имидазолил-пмидазолилметан (соединение14).31,9 г (0,1 лголь) гидрохлорида дифенил- (1-метил) имидазолилхлорметана с т. пл. 150 С растворяют в 300 мл ацетонитрила, добавляют к раствору из 6,8 г (0,1 могь) имидазола и 20,2 г (0,2 моль) триэтиламина в 100 мл ацетонитрила и нагревают 4 час до 80 С. Затем удаляют растворитель, к остатку приливают бензол и смесь прохгывают водой. После сушки, концентрирования и перекристаллизации из ацетонитрила получают 22 г (70%) бесцветных кристаллов с т. пл. 200 С. Исходный гидрохлорид дифенил- (1-метил) имидазолилхлорметана,получают схгешением раствора 46,4 г (0,1 мо,гь) дифенил- (1-метил) имидазолилкарбинола с т. пл, 193 С в 500 мл метиленхлорида с 24 г (0,2 лголь) тионплхлорида и последующего кипячения в течение 15 час, После испарения растворителя остается кристаллический гидрохлорид с т, агл. 150 С.Новые продукты, приведенные в таблице, получают аналогично описанныхг (см,1, 3, 12 и 14). Предмет изобретения328584 Х А-с-к Л В К, В, 10 Х А- С 1В Ш П Составитель 3. Латыпова Техред А. Камышникова Редактор Л. Ильина Корректор О. Тюрина Заказ 202518 Изд.645 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где К 1, К, и Кз - атом водорода или низшийалкил;Х - атом водорода, низший алкил,меркаптоалкил, алкоксигруппа,трифторметил, галоид, нитро-,циано- или аминогруппа;гп=1 или 2;А - незамеченный или замещенный фенил, пиридил, алкил илициклоалкил;В - ,пятичленный гетероцикл формулы 11: где 1) - атом азота или группа СН, Е -атом кислорода, серы или замещенная алкилом или арилом иминогруппа, п = 1 или 2 и У - атом водорода, низший алкил, галоид 5 или незамещенный или замещенный арил,или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы 111: где А, В, Х и гп имеют вышеуказанные значе ния, а 2 - атом хлора или брома, подвергаютвзаимодействию с эквимолярным количеством соответствующего имидазола в полярном органическом растворителе при температуре 20 - 150 С в лрисутствии акцептора кислоты 25 с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами,