Способ получения аминофепил-циклоамидинов или их солей

О П И СА Н И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 404240 Союз Советских Социалистицеских РеспубликК ПАТЕНТУ М. Кл. С 07 с 1 27/04 Заявлено 09,Ч 1,1971 ( 1670622/23-4) Приоритет 1 З.Ч 1.1970,2029297.1, ФРГ Гасударственный камитв Савета Министрав ССС аа делам изааретвний и аткрытийЬДК 547,745,07(088,8 Опубликовано 26,Х,1973, Бюллетень4 Дата опубликования описания 1.1 Ч.1974 Авторыизобретен Иностранцы Гертмунд Воллвебер и Винфрид Флуке(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Байер АГЗаявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЦИКЛОАМИДИНОВ ИЛИ ИХ Ей МИНОФЕН 2 Ь,=С Вн1В меющая прямую или 25 щенную при необхоси- или окси-алкилькинильная группа; где К - во разветвленну димости гало ная, алкенилК 1 - водор К 2 - групп ород или и ю цепь, зам еном, алкок ная или алСОК 4 или БОР 5 (где К, - воЗависимый от патентаИзобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известны циклические фениламидины, например 2- (3,4-дихлорфенилимино) -1 ч-метилпирролидин или 2- (2,6-дихлорфенилимино)- пир ролидин, в которых фармакологическая активность зависит от замещения фенильного ядра в орто-положении. Замещенные в мета или пара-положении, например, алкилом, хлором, галогеном, нитрогруппой или алкоксигруппой 2-фенилиминопирролидины не являются фармакологически активными.Было найдено, что аминофенилциклоамиди ны общей формулы 1 дород), имеющая прямую нли разветвленную цепь, замещенную при необходимости хлором, окси-, циано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алки нильная, алкокси, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкил-, алкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которой ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циан-, алкилсульфонильными, ациламино-, или алкилсульфониламиногруппами, или гетероароматическая, содержащая О- или 1 ч-кольцевую систему;К 5 - имеющая прямую или разветвленную цепь алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматиче 404240( С 1.1Бы - -ск50 55 60 65 ское кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкилсульфониламиногруппами;Кз, К 7 и К 8 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, имеющие прямую цепь или разветвленные алкильные, алкенильные или алкокси группы, гало ген, циано- или трифторметильные группы;К 6 и К 9 могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы;п - целое число от 3 до 5;или их соли обладают высокой физиологической активностью,Новые соединения имеют основный характер. Они могут быть применены в форме свободных оснований или в форме их солей, например, как гидрохлориды, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты или нафталиндисульфонаты,Алкильные группы К содержат 1 - 5 атомов углерода (предпочтительно 1 - 4), алкенильные или алкинильные группы К содержат 2 - 5 атомов углерода (предпочтительно 2 - 4). Заместителями в этих группах могут быть один или несколько атомов галогена (предпочтительно 1 или 2), например фтора, хлора и брома; алкоксигруппы 1 - 4 (предпочтительно 1 или 2 атомов углерода) или гидроксигруппы.Алкильные группы К, К 7 и К 8, а также алкильные части алкоксигруппу Кз, К и К, содержат 1 - 4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2). Алкенильные группы Кз, К, и К 8 состоят из 2 - 4 атомов углерода, В качестве галогенов в радикалах Кз, Кт и К 8 применяют фтор, хлор и бром.Алкильные, алкокси-, алкоксиалкилокси- и алкоксиалкильные группы К содержат на алкильную часть 1 - 6 атомов углерода (предпочтительно 1 - 4), Алкенильная, алкинильные, алкенилокси- и алкинилокси-группы К. состоят из 2 - 6 атомов углерода (предпочтительно 2 - 4). Циклоалкильные группы К, а также кольца циклоалкилалкильных групп, циклоалкоксигрупп и циклоалкилалкоксигрупп К 4 содержат 3 - 7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6). Циклоалкильные кольца или циклоалкильные части циклоалкилалкильных радикалов К 4 могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами(предпочтительно 1 или 2) с 1 - 4 атомами углерода (предпочтительно 1 или 2), Алкильные части и/или алкоксичасти указанных при К циклоалкилалкильных, циклоалкилалкоксии циклоалкоксигрупп, а также карбэтоксиалкильной группы, тетрагидрофурилалкоксигруппы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигруппы и фенилалкильной группы, содержат 1 - 5 атомов углерода (предпочтительно 1 или 2). Если эти радикалы содержат ароматические составные части, то они могут быть за 5 10 15 20 25 30 35 45 мещены одним или несколькими (предпочтительно одним или двумя) радикалами: алкильными, алкоксиалкилсульфонильны ми-, ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, имеющими 1 - 4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2), и алкенильными группами, имеющими предпочтительно 2 - 4 атома углерода. Как гетероароматические и содержащие О- или М-кольцевые системы К. могут быть, например, фурильная, пиридильная, изоксазолильная, пиримидинильная, имидазолильная, пиразолильная или индолильная группы.Алкильные группы К содержат 1 - б атомов углерода, (предпочтительно 1 или 2), алкенильные группы К - 2 - б атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3 - 7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6). Алкильная часть фенилалкильной группы К содержит 1 - 4 атома углерода (предпочти тельно 1 или 2). Ароматические части названных при Кь радикалов могут иметь один или несколько заместителей .(предпочтительно 1 или 2). Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфониламиногруппы, то эти радикалы имеют 1 - 6 атомов углерода (предпочтительно 1 - 4). Если в качестве заместителя применяют алкенильные группы, то эти радикалы содержат 2 - 6 атомов углерода.Алкильные группы К 6 и К, состоят из 1 - б атомов углерода (предпочтительно 1 - 4).Предлагаемый способ заключается в том, что производные анилина общей формулы (11) где К Кь Кз, К 7 и К 8 имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с лактамами общей формулы (111) где 1 Ч - кислород или сера,и, К, К, и К 9 имеют указанные значения, или с их солями, или реакционноспособными производными последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.Под солями лактамов (111) следует понимать такие, которые содержат органические кислоты (как например, уксусную кислоту) и такие, которые содержат неорганические кислоты (например, гидрогалогениды, сульфаты).Под реакционноспособными производными лактамов понимают, например, соединения, которые получают взаимодействием лактамов или тиолактамов общей формулы (111) с неорганическими кислотами (напрцмер, с хлор- водородной кислотой, трихлоридом бора, серной кислотой) или с неорганическими, или органическими галогецидами кислот (например, с фосфороксихлоридом, пентахлоридом фосфора, фосгеном, тионилхлорцдюм, бензиолбромидом, пара-толуолсульфохлоридом, или смесью из фосгена и хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорида), или с фторборатами триалкилоксония (1 - 5 атомов углерода на алкильную группу), или с диалкилсульфатами (1 - 5 атомов углерода на алкцльную группу), или алкилгалогенидами (1 - 5 атомов углерода) .В качестве реакционноспособных производ- цых лактама с производными анилина (1) можно подвергать взаимодействию ацетали общей формулы (П 1)1 е К - 0, ( С)Вя.Ог где К Йе, Й 9 и и имеют указанные значения, и алкильные группы содержат 1 - 4 атома углерода.В качестве применяемых в случае реакции обменного разложения средств для конденса. циц можно назвать, например, следующие соединения: неорганические кислоты (например, хлорводородная кислота, трцхлорид бора, серная кислота), неорганические или органические галогенпды кислот (например, фосфороксихлорид, пентахлорид фосфора, фосген, тионилхлорцд, бензоилбромид, и-толуолсульфохлорид или смесь из фосгена ц хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорида), фторбораты три алкилоксония (1 - 5 атомов углерода на алкильную группу), диалкилсульфаты (1 - 5 атомов углерода на алкильную группу), алкильные галогениды (1 - 5 атомов углерода). В случае превращения тиолактамов (111), где % - сера, дополнительно к этим средствам для конденсации или без этих средств могут быть применены удаляющие серу средства, например НдО, А,О или Нд(СМ),.Реакционные компоненты предпочтительно применяют в стехиометрически необходимых количествах.В качестве растворителей можно применять все инертные органические растворители, как ароматические, при необходимости галогени. рованные углеводороды (например, бензол, толуол, дихлорбензол), при необходимости хлорированные, алифатические углеводороды (например, метиленхлорид и хлороформ) или тетраметиленсульфон, а также низшие алц 6фатические спирты (например, метанол и этанол).Реакционные компоненты добавляют прикомнатной температуре (приблизительно 20 С)и с целью завершения реакции нагреваютприблизительно до 30 в 1 С (предпочтительно до 70 - 120 С).Полученные соединения могут быть переведены в соли. Применяемые исходные мате.10 риалы известны или могут быть получены известными приемами.В качестве исходного материала для получения предлагаемых амцнофенилццклоамидинов можно применять, например,2-, 3- или 4-карбэтоксиаминоанилиц, карбметоксиаминоанилин, карбизопропоксиамцноанилин, карббутоксиаминоанилин, метилсульфонил-карбэтоксиамино-хлоранилин;4-карбалкоксиамино-хлоранилцц; г0 4-карбэтоксиамицо-хлор-метилапцлин;4-карбэтоксиамино,5-диметцланцлин;4- (К-карбэтоксц-Х-метиламино) -анилпц;4-карбэтоксиамино-броманцлин;4-карбэтоксиамино-трифторметиланилин.П р и м е р 1. К раствору 41,8 г (0,42 моль)М-метилпирролидона в 200 мл бензола при10 - 20 С прикапывают 37,5 г (0,21 моль) фосфороксихлорида. Полученный раствор размешивают в течение 5 час при 20 С, затем при20 С добавляют 37,8 г (0,21 моль) 4-карбэтоксиаминоанилина и в течение ночи нагреваютдо 60 - 70 С. Бензольный раствор отдекантируют и, охлаждая, остаток смешивают с водой и натриевым щелоком. После экстракциис хлороформом растворитель выпаривают икристаллический остаток перерастворяют изэфира уксусной кислоты.Выход 25,7 г 2- (4-карбэтоксцамцнофенилимино) -1-метил-пцрролцдина с т. пл. 106 - 40 107 оСТо же соединение получают ц нагреваниемв течение 4 час эквимолярных количеств И-метилпирролидона, фосфороксихлорида или фосгена и 4-карбэтоксцамцно-анцлина в толуоле.Последующую переработку проводят такимже образом. Добавлением эфирной солянойкислоты получают гидрохлорид, с т. пл, 205 -207 С (с разложением).50Соответствующим образом получают:2- (4 - карбизобутоксиаминофенил - имино)- 1-метил-пирролидин-гидрохлорид;2-(4 - карбаллилоксиаминофенил - имино)1-метил-пирролидин-гидрохлорид;2 -(4 - карбокпротилоксиаминофенил - имино)-1-метил-пирролидин-гидрохлорид;2-(4-карбометиллилоксцаминофенил - имцно)-1-метил-пирролидцн-гцдрохлорид;2 - (4 - карбопропинилоксиаминофенил - имц 60но) -1-метил-пирролидин-гидрохлорид;2 - 4 - карбо - (Р - метоксиэтилокси)-амцнофенил - имино - 1 - метил - пирролидингидрохлорид;2 - (4 - карбоциклопропилоксиаминофенилимино)1 - метилпирролидин - гидрохло РиД72 - (4 - карбоциклобутилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохло. рид;2 - (4 - карбоциклопентилоксиаминофенил. имино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохло.5 рид;2 - (4 - карбоциклогексилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;2 - (4 - карбоциклогексилметилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - пирролидингидрохлорид;2 - (4 - карбобензоксиаминофенил - имино)- 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;2 -(4 - карбофенэтилоксиаминофенил - имн но) - 1 -метил - пирролидин - гидрохлорид;2 - (4 - карботетрагидрофурилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;2 - (4 - карботетрагидрофурфурилоксиаминофенил - имино) -1 - метил - пирролидин - гидрохлорид.П р и м е р 2. Раствор из 29 г М-метилтиопирролидона и 50 г 4-карбэтоксиаминоанилина в 400 мл этанола, добавляя 75 г окиси ртути, интенсивно размешивают в течение 8 час при 0 С и затем в течение 15 час при 80 С. От осадка отсасывают, упаривают в вакууме и остаток перемешивают с эфиром уксусной кислоты. Выделившиеся в течение ночи кри- зО сталлы отфильтровывают и перерастворяют из смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира. Получают 11,3 г 2-(4-карбэтоксиаминофенил - имино) - 1-метил - пирролидина с т. пл. 106 - 107 С, 35П р и м е р 3, 18 г 4-карбэтокснамино-аннлина и 18,5 г 1-метил,2-диэтокси-пирролидина нагревают до 110 - 140 С, причем приблизительно в течение 30 мин отдистиллнрустся освободившийся во время реакции спирт. Г 1 о сле перерастворения из эфира уксусной кислоты и петролейного эфира остаток дает 12,8 г 2-(4- карбэтоксиаминофенил - имино) - 1- метил-пирролидина с т. пл. 106 в 1 С.Пример 4, Смесь из 24,3 г гидройоднда, 45 бутиролактим-метилового эфира, 18 г карбэтоксиаминоанилина, 100 мл этанола и 5 мл воды с обратным холодильником нагревают в течение 15 час, Реакционную смесь упаривают в вакууме, делают ее щелочной с помощью натриевого щелока и после переработки согласно примера 1 получают 13,7 г 2-(4-карбэтоксиамино - фенил - имино) - пирролидина с т. пл. 158 С,Предмет изобретения1. Способ получения аминофенил-циклоамидинов общей формулыК(с 1.л - Я=С ВВ В1Вгде К - водород или имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости галогеном, алкокси- или оксиалкильная, алкенильная или алкинильная группа;К 1 - водород;К - группа СОВ или ЯО.К (где К - водород), имеющая прямую илп разветвленнуо цепь, замещенную при необходимости хлором, окси-, пиано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигрунпа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циано-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламиногруппами или гетероароматическая, содержащая О- или И-кольцевую систему;К; - прямая или разветвленная алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильны ми, алкокси-, или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкнлсульфониламиногруппами;404240 10 мами общей формулы В,еА-хн, Н Составитель И. БочароваТехред Т, Миронова Корректор М, Лейзерман Редактор Т. фадеева Заказ 656/12 Изд.157 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Кз, Кт и Кв могут быть одинаковыми или различными и означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или алкоксигруппы, галоген-, циано- или трифтор. метильные группы;Ке и Кз могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы;п - целое число от 3 до 5;или их солей, отличающийся тем, что производные анилина общей формулы где К 1, Кз, Кз, Кт и Кв имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с лактагде 1 Ч - кислород или сера,и, К, К, и Кз имеют указанные значения,или их солями, или реакционноспособнымипроизводными с последующим выделением15 целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в присутствии конденсирующихсредств, например органических или неорга 20 нических кислот или их галогенидов.