328583

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сокз Советских Социалистических РеспубликК ОАТЕНТУ Зависимый от патеггаЗаявлено 27,Л 1.1970 ( 1456952/234) М. Кл. С 071,900 Приоритет 29,И 1.1969,20217 А 69, Итдлця Ксатнтст па елаа изабретений и аткр 1 т 1 й при Ссеете Министров СССРОпублцковдцо 02.11.1972. Бнллеге М 0 У 1 Ц,":17.Л 1 4.07 г 088.8) Дата опублшсованця опи:анця 7,1111972 Авторыизобретения Иностранцы Луиджи Бернарди, Чезаре Бертаззоли, Текла Чиели и Паоло Маггиони(11 т ал и я) 11 ностранная фирма Сочиета Фармасеутики ИталиаЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИ ИЗОХИ НУКЛ ИДИ НА10 К, ОИС 5 Н 5 - С - СО - ,1Кг Изобретение относится к области получения новых производных оксиизохинуклидина, обла. дающих физиологической активностью.В органической хих 1 ии широко известен способ получения эфиров взаимодействием хлор- ангидридов кислот со спиртами. Применив этот способ, авторы изобретения получили не описанные ранее эфиры изохинуклидина с ценными свойствами.Предлагаемый способ получения эфиров бокси- или 6-оксиизохинуклидина формулы 1: где К - низший алкил цлц дралкцл, Х ц Х, имеют разные значения ц могут быть атомом водорода илц а-замещенцо," феццлацетоксцгруппой формулы где К, - атом водорода или оксигруппа, д К, - арил илц циклоалкил, заключается в том, что соедпценце формулы 1, где . ц . цмсчот разнье зц.ченця и могут быть атомом водорода цлц оксцгруппой, подвергаю- вздц. модействцю с хлорднгцдрцдои кислоты фор- мулы где К 1 ц Ка цмеОт вы 1 цсуказанные зцдчен 1 я, выделением целевого продукта в свободном 15 виде цлц гереводом его в соль .идгестныиппрцемдми.Процесс ведут сцдчдлд прц комндтн,й теиературе, д затеи прц небольшом ндгревдццц, жел,тельно прц е.пердтуре 40- -80 С, н црц 20 сутетвиц 1 реН 11 цогО хцц;. Пся чецные в резудты гте редки1 Од к 1 ы выдел 11 н)т из д.ццоцпой съее 11 811.1 е евободног о Но 1:111, т. е, как та конье, 1 оч 11 цд 1 от о 1 р 1 асей известными прпеидмц. Но оцц могут быть пре врдщены и в соответствующие 1 етв ртц 1 ныгдхмониевые производные обработкой цеобхо димыми гдлоидцымц ддНпламц цлц ж в соо 1- ветствующце соли с пригодными для этой цели, с фдрмдколоплеско точки зрешя, оргд нпческимц и неорганическими кцслотдмц, 328) Г 53Продукты, получаемые предлагаемым способом, находятся в рацемнческой форме н, если нужно, могут быть разделены на оптические антиподы с помощью пзвестцых методов и приемов. Кроме того, в случае получецня эфиров кислот, тоже имеющих асимметрический атом углерода, согласно изооретению, получаОт СМЕСЬ дцдетЕрЕОИЗОМрОЬ, КОтОрЫЕ рЗДЕЛйот, как обычно,И р и м с р 1, Полученс фецилциклогексилуксусиого эфир 6-)к(1-2-метилизохинуклид)- п(дрохлорида,2,45 г 6-окси-метилизохицуклидиия раствориот в 20,(л пиридпид и в полученный рдт. вор вводят ири перемешиваиии в течение 15,н при комцятцой температуре раствор 6,5 г фенилциклогексилацетилхлорида в 20 .)Сл безводного пирид(па, После этого рсякциоццую смесь Нагревают 15 час, постепенно доводя ее температуру до 70-"С, и сушат в вакууме, Остаток после упдривяция встряхивян)т с дэтиловым эфиром и рдзбявляют соляоп кислотой до тех пор, пока це произойдет полш)го растворения продукт, сусцеидировдниогодиэтиловом эфире. Эфирный слой отделя)от, я оставшийся водно-соляиокислый слой дважды экстрагнруют в делительцой ворошсе диэтиловым эфиром. Затем водно-соляцокнслый слой охлаждают до температуры, близкой к 0 С, и подщелячивают его 20",о-иыл рдствором кярбоиатя калия до тсх пор, покя р 1-1 сре,чы не станет явно щелочным. Получену(о смесь экстрдгируют диэтиловыл( эфиром. Эфирцый экстракт промывают дистиллировдццой водой и суи)ят идд безводным сульфагом цдтрия, которы:(атем отдел)пот (1)илыровдел(, 3 филь-Р ДУ П с Р И В 3 1 О Т ДО С 5".с; с 1, С.) С 1 с 1 10 1( 1 О . Л СИ 1 Р И- вяиия диэтилогого эфира обссцвечивдют Яктивироваииым углем и растворяют в 50,ил ме- тилеихлоРдсч. ПолУчаемый РяствоР иочкислйют раствором хлористого водород и сери)л( эфпре до нейтрдльиой реакции по индикатору конго р;(сГш, Обрдзовавшуюся смесь упдри. вают досу.са и получают г, остатке твердь)й ВСПЕЦЕГГПЫ 51 ПРОДУКТ, КОтОРЫй ПЕРКРИСТ.:ЛЛИЭОВыВают из смеси этилового спирта с диэт 1- ловым эфиром. В итоге выделяют 3,6 г желаемого продукта.П р и м е р 2. 1"1 одлетилят фенилциклогек. силуксусиого эфира 6)-ги,чрокс-метилизохинуклидицд.Г 1 о методике, описгншой в приме)е 1, получают фенилциклогсксилуксусный эфир 6.кси-метилизохииуклидшя и 0,7 г этого продукт растворяют в 15 (л пигрол(ет 1. К полу шемому раствору приодил 51 ю 1 ял йодисто 0 метила и реакционную смсь оствля(от ири комнатной темпердтурс цд 12 сн. 11 о истечен 1 и укязяпОГО п)ол)сутс времспи реакционную смесь упяривяют досуха ир пои)е)1- иом остяточцом дш)лепи. Твсрдый оста гок после упдривация псрекристдллизовьи)дют из смеси этанола с диэтиловым эфиром и полу П р и м е р 3. Получение сложного эфира на ОсОВС фенилцислОГексилГликолеВОй кисло ТЫ И ГпдроХЛОрп;13 5-Г)КСИ-Лс.ТИЛИЗОХИНуКЛИ- дпис.К раствору 7,73 сх-хлор-сх)епилцКлогессил- )цетисхлор(1;1 в 20 лл б:1 оч(ОГО пиридиц;1 приливгиот раствор 2 г 5.оксн-мстилизохииуклидид в 10 , бсз:одного пиридица. РеясцпуЮ СМССЬ И;(Грс)1 ЮТ ДО 50 сС ТСЧИС 1 ), 1 3 ятс л у риисот досухс 1 ири поци- ЖС Ц О М ОС Тс(ТО 10 51 Дс) ,1 С И . Ос 1 Ч)ГО)С ОСЛЕ упдривяция рястворителя пирид)я) встрйхи- )ают с диэтнловым эфиром и иолучешую суспеизшо разбавляют соляной кислотой,чо получений гомогенного раствора, Эфирный слой Огделявст, д ВОдО-СОЛяОКИлый СЛОЙ дяждЫ эксгрг(рук)т в длгльиой вороике д)э(иговым .)фирол. 1 ослс э )010 0,1110-СОЛ 50(сисг)111 слой охл)кдот до 0 С и Гюдщелдч)ают 20%-П 1,1 Л 1 содЫМ ряСТВрОЛ К;(рооиТ;1 К;1 ЛИй до щ( лочной р, кции, после чего трижды ЭКСТР 3 Г И Р Л 1 Т П О. 1 Л с(с 1 И 1 й ИС Л 0 1 И 0Р с 1 С Г В 0 Р диэплоым эфиром. с)б ,1(еций эфирный ЭКСТРЯКТ ПРОЛ 1 ЫВ 31 ОТ Д 1 СТИЛЛИРОВЯцой ВОД 01 и суп 13 т пдд безводцыл сульфятол Нятри 51. Послс отделешя последего эфирный рдстгор упяривяют досуха ири поиижсицом ост(точцол дявле(ии и ПОлл 13 емыс в Остятсе 4 г маслообр:пого ве)пес(в( обесц 1 чившот яктивироОбрс.)ви(йсй лЯсляпис.тьй родут ирс прапЯК)т волйокислую соль идрохлорид) рствореиием в мтилцхлориде и смс.шцием приготовлого рс(ьч)р с р;с 1 ОРОл сухОГО хлор 1 ГО) ДОрдя ) б 1 з)од(и)м диэтилоом эфире. 1 якциоицую смесь Л )Р 10 1 ДОС)".с.3 ИР 1 0 ЖЕОЛ 1 ОСТ;1 ГОП(ОЛ ДЯВЛСИИ. 11 Осс(тКЕ Ш)СЛЕ ЛИ;рпя ПОЧус(;О ИЕНОбряЗЮВИГССТ 0, 1 ОГоро. рдСТВО. Рспп Г 60 . ВОДЫ. Этот раствор нагревают до 50.С и прибавлением небольшого коли )ества насыщенного рас(Вор Оикдрбос)тятрий ДОВОчйт его рН до 5 - 5,5, КОГда рН можцо счит;1 ть установившимся, раствор охлжддют до 0.С и подщеЛс)сиВяОТ 20%-ЦЫЛ В)ДЫЛ 1 РЯСТВОРОМ КаРООЦДТД Кс)ЛИП, сг,диц)с 11 П)СЛОс 1 иой РЯСТВОР ЭКСТРД гируют в делительой вороцке,чиэтиловым эфиром. Эфиршяй экстраСг сушдтцядбезводНЫЪ 1 СУЛЬ 1)сЧТОЛ 3 ТРИ 51 с Д ЗЯТЕМ Упс 1 ЗИВД 10 Т ДОУХЯ ИРИ ПОШжИНОМ Ос(Ч(тосиОсЛ Д;(ВЛЕЦИИ. Остг)виийсй после уидривяций мдслообрдзцый продукт преГ)ря 1310 т в сол 5 Нокислу 10 сОль (Ндрохлор(д) рястворением в метилеихлоридс 1 Ор с(б)ТСой ГГ)Лу (с Л(ОГО р 1 С 1 Г)ор а Иа СЫ. (ц 11,)л( р;(с"спорол сух(но хлористого водорода В )ЕЗВ)сОЛ ДпзтИЛОВОМ ЭфпрЕ, Р.КцИОН- иую смесь уи;)рии;1(от досухя при поцижеццом ост )чом дя(;1 и и ос)ток посл 1 упыри 1и ПЕР С 1 С Р И С Т; Л. 11.011 с В с) И Т 11с 1 Л с ИЗ эт.(итата, я 3;)тем из смеси;(осолотого этилового спирта с диэтилоьым эфиром, В ито. 45 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 чают в итоге 0,9 г жслдемого продукта с т. пл.255 в 2 С,328583 Предмет изобретения л, - г , 1,г - 11х, 3 10 К, ОСвНз - С - СО - ,1 а 20 Р, ОС Н, - С - СО - С 1,11 а 35 Составитель Г. Жукова Тсхред Л, КамыИникова 1,01)1)иктор Е. Зикиина аедактор Л. Ильина Заказ 707 с 13 11 зд. М 194 Тирзгк 448 ПозписноеП 111111 Г 11 Комтета по делам изобретений и открыипй при Совете ЛЬнистров СССР Москва, Ж-з 5, 1 ааушская иаб., д. 45 Типография. пр, Сапунова, 2 ге получают 2,7 г желаемого прочукта с т, пл.239 - 241 С.П р и м е р 4. По методике, описанной в предыдущих примерах, синтезируют следующие продукть 1:дифенилуксусный эфир 5-окси-метилизохинукгид 1 никсЛата с т. пл. 160 С;дифагилуксусный эфир 5-окси.метилизохинуклидинйодметилата с т, пл. 188 - 191 С;дифенилуксусный эфир 6-окси-метилизохинуклидиги идрохлорида с т. Ил. 170 - 172 С;дифенилуксусный эфир 6-окси-метилизохинуклидинйодметилана с т. пл. 203 - 205 С;фенилциклогсксилуксусный эфир 5.окси- метилизохинуклидиноксалата с т. Ил. 157 - 158 Сфенилциклогексилуксусный эфир 5-окси. метилизохинуклидинйодметилата с т, пл. 228 - 230 С;фенилциклопенплуксусный эфир 5-окси- метилизохинуклидиноксалата с т, пл, 122 - 124"С;фенилциклопентилуксусный эфир 6-окси- 1 летилизохинуклидинйодметилата с т. пл, 255 - 258 С;бензиловый эфир 5-окси-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 161 в 1 С;бензиловый эфир 6.окси-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 219 в 2 С;бензиловый эфир 6-окси-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 220 С;бензиловый эфир 6-окси-метилизохинуклидинйодметилата с т. пл, 240 С;фенилциклогексилгликолевый эфир 5-окси-метилизохинуклидинйодметилата с т. пл.210 в 215;фенилциклогексилгликолевый эфир 6-окси- метилизохии 11 слидиигидрохлорида с т. Ил.165 в 1 С;фенилциклогексилгликолевый эфир 6-окси- метилизохинуклидинйодметилата с т, пл. 193 -195 С. Способ получения производных оксиизохинуклидина формулы где Я низии Й алки ч или ар адкил Х и Хт15 имеют разные значения и могут быть атомом водорода или а-замегценно 1 фенилацетокси. группой формулы 25 где Е, - атом водорода или оксигруппа, аРв - аРИЛ или Циклоалкил, от,гичаюгЦийсЯ тем, что соединение формулы 1, где Х и Хт имеют разные значения и могут быть атомом водорода или оксигруппой, подвергают взаи.30 модействию с хлорангидридом кислоты фор.мулы где 11 и Яг имсот выгиеуказанные значсгги,40 при нагревании от 20 до 80 С с выделением целевого продукта в свободном виде или пе. реводом его в соль известными приемами,