Получения гетероциклических соединенийспособ

( А Й И Е 2758 Сове Советоких Социалиотичеоких РеопубликЗависимый от патента йв Заявлено 02 11,1966 ( 1053413/1131657/23 Приоритет Кл. 12 р., 12012 р, 101 МПК С 07 с 11 Комитет по делам вобретеиий и открыти ори Совете Министров СССР(С 88.8) 11,1970. Бюллетень М публикован Дата опубликования описания 25.ХП.1970 Лвторизобретени ИностХанс(Швейц ИностраннСандо (Швейц анецОттария)ая фирма аявитель ЛГ ия)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕГЕРОЦИКЛИСОЕДИНЕНИЙ Изобретение относится новых соединений, котор менение в фармацевтичесПредложен способ пол ческих соединений общей к способу получения е могут найти приой промышленности. учения гетероцикли- формулы С=О з т,гильная груп 2 Кз - водород, оксиь руппа; ржащий от 1или алкенил томов углерооалкилгруппа;ьный остаток.о соединение30 где Рпа;Кз =К 5до 4 агруппада, цлХ - воСпособщей Кз - водород, метильнач - водород;алкильный остаток, соде томов углерода, алкинил, содержащие от 3 до 4 а и низшая диалкиламин дород, хлор, трифторметилоб. заключается в том, чт формулы где Кь К, Кз, К, К 5, Х - имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке соединением общей формулы К 6 - 1, где К- имеет вышеуказанные значения, а т - хлор, бром, йод; в среде инертного органического растворителя, например диметилсульфоксцда, диоксана, дцметцлформамида, в присутствии сильного безводного основания, например третичного бутоксцда калия, гидрида натрия, этоксцда натрия. Продукты выделяют известным способом,П р и м е р 1. Гидрохлорцд 5-метил,6,7,9, 10,146-гексагидроизохиноло - (2,1- с 7) - бензо- (1,4) - диазепцц-б-он.1 г 5, 6, 7, 9, 10, 146 - гексагцдроизохцноло - (2,1-сУ-)-бензо-(1,4)-дцазепцн - 6 - он растворяют в 6 сиз дцметплформамцда. Затем к полученному раствору добавля 275882ют 0,14 г гидрида натрия (56 О/,-ный раствор в минеральном масле), и эту смесь нагревают 30 лисн при температуре 80 С. После того как температура достигнет 80 С к полученной смеси добавляют в течение 30 лсин раствор 0,58 г йодистого метила в 3 слй диметнлформамида. По окончании добавления нагревание продолжают 1 час, поддерживая температуру на уровне 80 С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 8 сл ацетона и пропускают газообразный сухой хлористый водород. При этом получают гидрохлорид 5 - метил,6,7,9,10,14 Ь-гексагидропзохиноло-(2,1-сУ)-бензо - (1,4) - дпазсппн-б - она с т. пл. 260 - 262 С.П р и м е р 2. 2-Хлор-этил,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохпноло - (2,1-д) -бензо - (1,4) диазепин-б-он.6 г 2- хлор,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-сУ)-бензо-(1,4) - диазепин- б- опа растворяют в 25 с,и 3 очищенного диметилформамида. К полученному раствору добавляют небольшими дозами 1,03 г гидрида натрия (56-/о-ный раствор в минеральном масле), и смесь нагревают до температуры 90 - 100 С. После 30-минутного перемешивания раствор становится молочно-белым, затем к нему добавляют 3,56 г йодистого этила, растворенного в 5 слз абсолютного диметилформамнда в течение 1 час, Полученную смесь дополнительно выдерживают 90 лшн при температуре 90 - 100 С. Далее растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 слг хлороформа, который предварительно дважды промывают водой порциями по 75 слР. Полученный раствор сушат над сернокислым натрием, Из отфильтрованного раствора хлороформ удаляют при уменьшенном давлении. Остающийся коричневый маслообразный продукт кристаллизуют из 80 сл 95%-ного этанола при 0 С. Кристаллы отфильтровывают и промывают 10 слй этанола. Получают 2-хлор- этил - 5,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло-(2,1- д)-бензо-(1,4) - диазепин-он с т. пл. 168 - 170 С. После двукратной перекристаллизацип продукта из этанола т. пл. до 171 в 1 С.Альтернативный способ получения 2-хлор - этил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-с 1) - бензо - (1,4)-диазепин-б-она.К раствору 2 г 2-хлор,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло-(2,1-д)-бензо - (1,4)-диазепин-она в 25 лл диметилсульфоксида прибавляют 0,8 г трет-бутоксида калия. Затем смесь выдерживают 15 лшн при комнатной температуре, и после этого прибавляют по каплям 1 г этилйодида. Полученную таким образом реакционную смесь оставляют на ночь прп комнатной температуре, а затем медленно разбавляют водой. При этом 2-хлор-этнл,6,7, 9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-д)-бепзо- (1,4)-диазепин-б-он выпадает в осадок в виде белых игл.Применяемое как исходное соединение для получения соединения примера 2 2-хлор,6, 7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло-(2,14) - бен 5 1 О 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 зо- (1,4) -диазепии-он можно получить следующим образом.а) М- (р-Фенэтил) -2-нитро-хлорбепзамид.Раствор из б г 2-нитро-хлорбензоплхлорида в 6 слз диоксана прикапывают прн сильном перемешивании в течение 30 лаан к смеси пз 3 г р-фенэтиламипа и 1 г натрийгидроксида в 15 сяд воды и 5 сл диоксана при 35 - 40 С. Затем продолжают перемешивать в продолжении 30 лин. При добавлении воды выкрпсталлизовывают Х- (Р-фенэтил) 2-нитро-хлорбенз амид, который пер екристаллизовывают из смеси этилацетата и простого диэтилэфира. Полученный таким образом М- (Р-фенэтил) -2-нитро-хлорбепзамид кристаллизуется в виде белых призм с т. пл. 102 - 104 С.б) 1- (2-Нитро-хлорфенил) - 3,4 - дигидроизохннолин.К горячему раствору из 1 г Х-(р-фснэтил)- 2-нитро-хлорбензамида в 5 слз ксилола прибавляют 2 г фосфорпентокспда и нагревают 5 час с обратным холодильником. Затем упаривают органический растворитель в вакууме и липкий остаток подвергают разложению с ледяной водой. Полученный водный слой экстрагируют с простым диэтилэфиром, причем регенерируют непрореагировавший исходныи продукт, Далее подщелачивают водный слой с помощью концентрированного натрового щелока, Выпавший при этом кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из простого диэтилэфира/пентана. Полученный таким образом 1-(2-нитро-хлорфенил) -3,4-дигидроизохинолин кристаллизуется в виде желтых призм с т, пл. 124 - 125 С.в) 1- (2-Амино-хлорфеиил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин.1 О г 1-(2-нитро-хлорфенил)-3,4 - дигпдроизохинолина растворяют в 40 лл метанола и 20 с я 3 диоксана, и к полученному раствору прибавляют 0,5 г углевого палладийкатализатора (10/О палладия) в 50 с,я 3 метанола и 15 сл воды. К этой смеси приливают в течение 45 лгин при 50 - 60 С раствор из 7 г натрийборгидрида в 50 с,из метанола. Затем избыток натрийборгидрида подвергают разложению уксусной кислотой и отфильтровывают катализатор. Смесь подщелачивают 2 н. водным раствором гидроксида натрия, после чего разбавляют водой, причем вьпсристаллнзовывается 1- (2-амино-хлорфепил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин. После перекристаллизации из смеси метанола и воды соединение плавится при 135 - 136 С.г) 1-(2-Амино-хлорфенил) - 2 - карбоксиметил,2,3,4-тетрагидроизохинолин.Смесь из 5 г 1-(2-амина-хлорфенил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина, 4 г этилбромацетата, 25 г триэтиламина и 1 г йодида натрия в 100 слгд этанола нагревают 2 час с обратным холодильником, Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 150 слюд этанола и 40 слс 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор нагревают 3 час до 60 С, Затем упаривают275882 Таблица Вычислено, оо Найдено, о Яопри- мера Соединение С Н О С О 68,7 6,1 9,3 5,1 68,7 6,0 8,9 5,0 69,9 6,1 8,6 10,4 69,8 5,9 8,6 4,9 10,8 5,0 спирт в вакууме, при этом выпадает непрореагировавший исходный продукт, который отфильтровывают. К фильтрату прибавляют 40 смз 2 н. соляной кислоты, причем реакционный продукт выпадает в виде мелких белых кристаллов. После перекристаллизации из этанола получают 1-(2-амино 5-хлорфепил)-2- карбоксиметил,2,3,4 - тетрагидроизохинолин с т. пл. 163 - 165 С.д) 2-Хлор,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-а) -бензо- (1,4) -диазепин-оп.Сырой 1-(2-аминохлорфенил) - 2 - карбоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 30,ииц до 170 С. Затем перекристаллизовывают кристаллический сырой продукт из этанола и получают при этом 2-хлор,69, 10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-д) - бензо- (1,4)-диазепин-б-он с т. пл. 220 в "2 С.Исходные соединения, используемые в остальных примерах, можно получи-ь аналогичным образом из соответствующих соединений.П р и м е р 3. 2-Хлор-пропаргил,6,7,9,10, 14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1 - с 1) - бензо- (1,4) -диазепин-б-он.Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор,6,7,9,10,14-Ь-гексагпдроизохиноло,1-сХ) - бензо-(1,4) -диазепин-она, 1,03 г 56%-ного гидрата натрия и 2,88 г бромистого пропаргила получают 2-хлор-пропаргпл,6, 7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-д) -бензо- (1,4)-диазепин, имеющий т. пл. 168 - 170 С,П р и м е р 4. 2-Хлор-аллил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1-д) -бензо,4) - диазепин-он,Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-д) -бензо-(1,4) -диазепин - 6 - она, 1,03 г 56%-ного гидрата натрия и 2,9 г бромистого аллила, получают 2-хлор-аллил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1 - г 1)- бензо- (1,4) -диазепин-он, имеющий т. пл.159 в 1 С.П р и м е р 5. 2-Хлор-пропил,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1 - сУ) - бензо-(1,4)- диазепин-он.Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-гУ)-бензо-(1,4)-диазепин-она, 1,03 г Гидрохлорид 5-метил,6,7,9,10,14 Ь гексагидроизохиноло - (2,И)-бензо-(1,4) - дп.азепин-оиа . 2.Хлор-этил.5,6,7,9,10,146 . гексагидроизохиноло - (2,1.Й) - бензо.(1,4)-диазепин-он 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5%-ного гидрата натрия и 4,1 г йодистого пропила получают 2-хлор-пропил - 5,6,7,9, 10,14 Ь - гексагпдроизохиноло - (2,1 - д)-бензо- (1,4) -диазепин-б-он, имеющий т. пл. 187 - 190 С.П р и м е р 6. Дигидрохлорид 2-хлор-(3-диметиламинопропил) - 5,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохпноло,1-сУ-бензо-(1,4) - диазеппн-б-она.Согласно способу, описанному в примере 2, в результате реакции обмена между 8 г 2-хлор - 5,69,10,14 Ь - гексагидро - пзохиноло- (2,1-с 1)-бензо - (1,4) - дпазепин-она, 1,39 г 56%-ного гидрида натрия и 4,88 г 3-хлор- диметилампнопропана получают 2-хлор- (3-диметиламинопроппл - 1) -5,6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-(1) -бепзо- (1,4) - диазеппн-он, дигпдрохлорид, имеющий т. пл.193 - 200 С (с разложением).По описанному в примере 2 методу проводят реакции обмена, приведенные в следующих примерах.Пример 7. Проводят реакцшо обмена 2- хлор,13-диметокси,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохпноло - (2,1-д) - бензо-(1,4) - диазепин-она с метилйодом. Получают 2-хлор,13- диметокси-метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидропзохиноло - (2,1-а)-бензо-(1,4)-диазепин-он с т. пл. 175 в 1 С.П р и м е р 8. Проводят реакцию обмена 2-трифторметил - 5, 6,7,9,10,14 Ь-гексагидроизохиноло - (2,1-с) -бензо-(1,4)-диазепин-б-она с метилйодидом, Получают 2-трифторметпл- метил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-д)-бензо-(1,4)-диазепин-он с т. пл. гидрохлорида 221 - 225 С.П р и м е р 9, Проводят реакцию обмена 2-хлор,10-дпметил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-д) - бензо(14) - диазепин-она с метилйодидом. Получают 2-хлор,10, 10-трпметил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-д) - бензо-(1,4) - диазепин-он с т. пл. 190 в 1 С.П р и м е р 10. Проводят реакцшо обмена 2 - хлор,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-сЕ) - бензо-(1,4)-дназеппн-она с метплйодидом. Получают 2-хлор-метил,6,7,9,10, 14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-:1) - бензо- (1,4)-диазепин-он с т. пл. 95 - 97 С, Гидрохлорид т. пл. 267 - 270 С. В таблице приведен элементарный анализполученных соединении.275882 П р о д о л ж е н и е. Найдено, г Вычислено, % 12 при- мера н н Соединение О И О 10,6 5,3 8,6 71,1 8,3 4,8 71,3 5,0 10,5 8,3 4,7 10,4 5,9 8,2 4,9 5,7 70,9 10,5 71,1 6,7 8,2 4,7 10,7 4,7 6,5 8,0 70,5 10,4 70,1 22,4 6,3 9,0 4,3 4,4 6,4 9,0 22,7 57,7 57,9 6,8 5,4 11,7 5,2 6,7 17,3 17,5 58,7 11,7 58,4 4,7 7,3 9,2 59,6 9,3 4,6 7,1 59,7 70,1 6,7 8,2 4,7 10,7 10,4 70,5 4,7 6,5 8,0 10 5,8 5,1 11,3 68,9 11,4 5,3 6,0 68,8 35 отличающийся тем, что соединение общей формулы,Предмет изобретения 3 Р=О бнен еиствию с подвергают взщей формулы иметильна У рупп д, метильная) С 1 до С 1, ни оалькильная или алкеядимео безая диалгруппа, с Сз до звест орметиль хлор, триа,оставитель С. Б, Поляков Корректоры; Л. Б,дылама и О Реда на акова Заказ 3714/9 Тираж 480 ПоЦ 1 П 1 ИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете МинистровМосква, )К, Раушская наб., д, 4/52 исное пография, пр, Сапунова 2-Хлор- пропаргил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-с 1) - бензо - (1,4).диазепин-б-он,2-Хлор.5-аллил - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-Й) - бепазо - (1,4)-диазе- ппн-б-он 2.Хлор-пропил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-с 1)-бензо - (1,4)-диазе- пин-б-он 2-Хлор- (З.диметиламинопропил.1) - 5,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-Н)- бензо-(1,4)-диазепин-б-он Гидрохлорид 2-хлор - 12,13,.диметокси - 5 метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидроизохиноло- (2,1-) -бензо- (1,4) -диазепин-он Гидрохлорид 2-трифторметил - 5-метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидропзохиноло-(2,1.Н)- бензо-(1,4) - диазепин-он 2-Хлор - 5,10,10 - триметил - 5,6,7,9,10,14 Ь- гексагидроизохиноло - (2,1 - д) - бензо- (1,4) -диазепин-б-он 2 - Хлор-метил,6,7,9,10,14 Ь - гексагидро,изохиноло-(2,1.И)-бензо-(1,4) - диазепин- б-он Способ получения гетероциклических соединений общей формулы де К 1 В 2 водоРодпа;Кз = Кв - нводороК 5 - Водородйв - алкил скилами 1- алкинилХ в водорная гру Кв - т2) Кз К 4 851 Рв 1 Х имчения, а У - хлор,ного органическогоиоксана, диметилфор 5сида, в присутствииования, например тре, гидрида натрия, этощим выделением проом. где К 1, К занные зна 5 среде инерт например д тилсульфок водного осн ксида калия 0 с последую ным способ