Способ получения 6-аза-1, 2-дигидро3н-1, 4-бензодиазепинов или их солей

Союз Советскию Социалистических Республик(51) М. КлС 07 Э 471/О А 61 К 31/5 12 23) Приоритет А 10604/7 Госу рственный комйтесссрлам изобретенийи открытий(33 и упК 547.8 .07 (088.8) публиковано 150779, Бюллетеньования описания 150 та оп Иностранцыер фон Бебенбург Автор ь 1зобретения Хериберт ОФ остранная Фирм1 Дегусса(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б - АЗА, 2-ДИГИДРО-ЗН,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И групп КИ получен щих цен ств ами .Цель полезны тем их ной реа положен спо .ЗН- общ й лерода,кил ьными лерода,астатк стно с-1,2 общ ли.фтогде В в ,атом хлор ра,В 2 и Н - один ные и означают вод трифторметилрадикал ковыродГ или разлиапоид или 0 етение относится к способуя новых соединений, обладаюыми фармакологическими свойизобретения - получение нох соединений, достигается пусинтезаоснованного на иэвекции введения заместителя вие 1 Б: диазепинов 1).Описывается согласно изобретениюоб получения б-аза,2-дигидро,4-бензодиаэепинов или их солей Формулыпособ получения б-азаН,4- бензодиазепинов е1,атом водорода алкильнаяа с 1-6 ат омами у гл е рода;атом азота или группа - БО иН 5 - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, замещенная циклаалкильным остатком иэ 3-6 атомов углерода, алкильная группа с 1-6 углеродными атомами, алкенильная группа с 3-6 атомами углерода, оксиалкильная группа с 1-4 атомами углерода, алифатическая ацильная группа с 2-6 атомамн углерода или аминоалкильная группа с2-5 атомами уг замещенная по азоту двумя ал остатками с 1-6 атомами уг причем эти два алкильных а могут образовывать совме атомом азота также насыщенное пяти- семичленное или морфолиновое кольцо, или их солей заключающийся в том, что соединение общей формулы 110И рснГде остатки Я, -Я а также К имеютназванные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 2.ЬГде Я имеет ПОиведенныР значенияа 1; - хлор, бром или йод, группаАГБОО, где Аг в данном случае сзначает замсщенный Одним или несксль -кими алкильными остатками с 1-3 атомами углерода Фениловый или нафтилоВый остаток, или алкоксиостаток с1-б-атомами углерода, или представля-ет собой группу - СОХ, где Х - хлорили йод, низшая алифатическая алкоксигруппа или ацилоксигруппа, в растворителе или суспендирующем средствейри температуре 40-200 С в присутствииСвязывающего кислоту средства с послецующим выделением целевого продуктаВ виде основания или соли.Основные соединения общей формулы 1могут быть переведены в их соли изВестными методами. В качестве анионовцля этих согей применяют известные втерапевтической практике кислотныеостатки.Соедиения Формулы 1 содержаткислотные группы их можно переводить В их щелочные аммОниеВые ил 1 лзамещенные аммониевые соли обычнымОбразсм, ЗамещРнными аммОниРВыми сОлЯми могут быть соли третичных алкиламинов, низших аминоспиртов, а такжебис в трис-(гидроксиалкиламино в алкильные остатки с 1-6 С-атомами),такие как триэтиламин, аминоэтаноли ди-(гидроксиэтил)амин.,Из солей обычным путем можно сноваполучить свобоцные основания наприМер обработкой ее раствора таким ОРганическим растворителем , как сгирт(метанол), содой или раствором едкогонатра,Соединения Формулы Г, коорые соцержат аси 1 жетричРские атомы УГлероцакак правило, выцеляются в видеРацематов,йх можно расщеплять с помощью оптически активных кислот наоптически активные изомеры известнымспособом. Однако оптически активноеисходное вещество также можно применять с самого начала, причем тогдав качестве целевого продукта получается соответствующая оптически ак тивная или диастереомерная форма.1 в (-морфолиноэтил)-5-фенил-аза-хлор,2-дигидро- ЗН-бензодиазепинон,К раствору 27 г (0,1 моль) 5-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-банзодиазепинона - 2 в 250 мл диметилформамида при комнатной температура,в атмосфере азота и при перемешивании добавляют 3,5 г гидрида натрия(80-ный в вазелиновом масле). ПереМЕшивают 30 мин, добавляют 20 г 11-2-хлорэтилморфолина и нагревают 2 чпри 80-90 С. Диметилформамид удаляютв вакууме и остаток перемешивают сводай . Воду декантируют с сиропообраз;ного продукта и растворяют в теплом Этаноле .Добавляют активированныйуголь, Фильтруют и охлаждаютВыход 14 г, т,пл. 162-164 С.Пример 2 1 дцтил 5 ф-6-аз а-хлор, 2 -ди гидро-ЗН4-бенз оди аз епи ион -2:5 20 г 5-фенил-б-аза-хлор,2-диидро-ЗН,4-бензодиазепинона нагревают в 50 мл уксусного ангидридав течение 2 ч при перемешивании при120 С, Из раствора постепенно выде 10 ляется вещество белого цвета. Егоотсасывают и дважды перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Выход5 г, т.пл. 256-260:С,П р и м е р 3. 1-Р-Оксиэтилв (2-фторфенил)-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензсдиазепинон.К раствору 27 Г 5-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонав 250 мл диметилформами(; да при перемешивании при 25 С добавляют порциями 3 г тидрида натоия. )Растворитель испаряют в вакууме.Остаток смешивают с 300 мл эфира и200 мл 5-ного раствора гидроокисичатрия и. встр яхив акт . Эфирный слойпромыВ ают мнОГОкратно Раз бавленнымраствором едкого натра, затем водой.Зфирный Раствор высушиВают и Выпаривают досуха, Кристаллический остаток 1-.ерекристаллизовывают 2 Разаиз этачола. Т,пл .1:4-156 С.34;и м е р 4. 1-Метил- (2-хлор.- фенил) -б-аз а-хлос -1 , 2-ди гидро-ЗН.1, 4-=енз Оди аз епин он - (2 ) -4-оксид.32 г 5- (2-хлорфенил) -6-аза-хлор - )1.,2-ги Гидро-ЗН, 4 -бензодиазепинон 4 О в ,(2)-4-оксида растворяют в смеси450 мл диоксана и 45 мл диметилформ/амида. Затем при переме 11 ивании при20 С прибавлЯют 3,3 Г Гидрида натриЯ(80 Ъ-ный в вазРлиновом масле) . темпеРатура повьш 1 ается до 34 С. Затем прикапывают при перемешивании 28,4 гметилиодида и продочжают переме 1 ывать30 мин при )О ". Смесь отсасывают,подкисляют ледяной уксусной кислотой,50 выпарив аю т в В акууме. Остаток кристаллизуется из ЗОО мл этанола при добавке 50 1".л бензина, Чистое веществоОтсасывают и промыВают этанолом.пл 213 1"П р и м е р 5.:. - Я -Пиперидиноэтил ) -5-Фенил-а з а-хлор, 2-дигидР О-ЗН, 4- бен з Оди аз епин он -2 .К раствору 27 г 5-Фенил-б-аза-хлор, 2-ди ГидрО-ЗН, 4-бенз одиаз епикокав 250 мл диметилформамида,60 при ком 1 атной температуре добавляют3,6 г гидрида натрия (80-ный в Вазелиновом масле), потсм при 40 С добавляют 32 г пиперидиноэтилхлорида(свежедриготовленного из Зб,б г М/65.-хлорэтилпиперидина) в небольшом количестве диметилформамида и нагрева 674675ют 15 мин при 85-90 фС, Смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотойи выпаривают в вакууме. Маслянистыйостаток медленно кристаллизуется иээтанола при добавке активированногоугля, Т.пл. 136-137 фС,П р и м е р 6. 1-Метил-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон. К 20 г 5-фенил-аз а-хлор, 2-дигидро-ЗН, 4-бензодиазепинонв 120 мп сухого(80-ный в вазелиновом масле) . Температуру поддерживают при 25 С. Спустя1 ч прикапывают 15 г иодистого метила, затем продолжают перемешивание1 ч при 30 С и 1 ч при 40 С. Послевыдержки в течение ночи растворительвыпаривают в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают несколько раэ водой и один раз - разбавленной соляной кислотой, высушиваютнад сульфатом натрия и сгущают, Остаток перекристаллизовывают из смесиобензол-бензин. Выход 11 г, т.пл.154 С. 25П р и м е р 7. 1-Аллил-фенил-б-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинон, Соединение приготовляется аналогично примеру 6 при применении 20 г 5-фенил-аза-хлор - 1, 2-ди гидро-ЗН, 4- бен з оди аз епин он азо-2 (2) и 11 г аллилбромида. Выход 7 г,т.пл .94 С.П р и м е р 8. 1-Циклопропилметил-фенил-аз а-хлор, 2-ди гидро-ЗН, 4- бен з оди аз епин он -2 .35Соединение приготовляется аналогично. йримеру 6 при применении 23 г5-фенил-аз а-хлор, 2-ди гидро-ЗН,4-бензодиазепинони 12 г циклопропилметилхлорида. Реакционный 40продукт очищают хроматографированиемна колонке, заполненной оксисью алюми -ния (длина 60 см, диаметр 5 см, растворитель хлороФорм); сироп чистогосоединения затем растворяют примерно 45в 100 мп эфира и добавляют 6 н. раствор соляной кислоты в изопропаноле,после чего выкристаллизовывают гидрохлорид. Выход 5 г, т. пл. 180-188 С,П р и м е р 9. 1 - (-Диэтиламиноэ тил) -5-фенил-б-аз а-хлор, 2-дигидро-ЗН, 4-бензодиазепинон.К раствору 20 г 5-фенил-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонав 50 мл диметилформамида 55добавляют при перемешивании и в атмосфере азота при комнатной температуре 2,5 г гидрида натрия (80-ныйраствор в вазелиновом масле). Температура в течение 30 мин повышаетсядо 50 С, затем прикапывают растворо9 г свежеприготовленного диэтиламиноэтилхлорида в 20 мл диметилформамидаи затем еще 0,5 г йодида калия, Перемешивают 1 ч при 70 С, затем кон -центрируют в вакууме до 20 мл и добавляют 50 мл этанола и 60 мл воды,Вещество выкристаллизовывается притрении (растирании ) . Его перекрист аллизовывают из смеси бензол-бензин.Выход 15 г, т.пл. 154 С.П р и м е р 10. 1-Метил-(о-хлорфенил ) -6-аз а-/-хлор, 2-ди гидро-ЗН,4-диазепинон.10 г 5-(о-хлорфенил)"6-аза-хлор,2-дигидро-ЗН,4-бензодиазепинонметилируют аналогично примеру 6.Реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой ибензолом, бензольный слой промываютдва раза водой, затем высушивают.При добавке 6 н. изопропанольногораствора соляной кислоты выкристаллизовывается гидрохлорид. Его перекристаллизовывают один раз из смесиметанол/эфир и один раз из этанола.Выход 4 г, т.пл204-206 С (разложение) .,П р и м е р 11. 1-н-Пропил-фенил- аза-хлор, 2-дигидро-ЗН,4 -- 6 ен з оди аз епи н он -2,К 27,2 г (0,1 моль) 5-фенил-аза-хлор, 2-дигидро-ЗН, 4-бензодиазепинонав 200 мл сухого диоксанаи 5 мл диметилформаяда прибавляютпри перемешивании в атмосфере азотапри температуре 20 С 4,5 г гидриданатрия (57-ная суспензия в вазелиновом масле) . Температура реакционнойсмеси повьпдается до 30 С и в результате образуется прозрачный раствор.Затем реакционную смесь нагреваютдо 80-85 цС и прибавляют к ней по каплям в течение 2 ч 25 г н-пропилбромида. После этого реакционную смесьдополнительно перемешивают в течение10 ч при 85 С. Непосредственно послеэтого реакционную смесь выливают в700 мл воды, в результате чего происходит кристаллизация продукта. Образовавшийся продукт отфильтровывают идва раза перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход 17 г,Т.пл,139 -142 С,П р и м е р 12. 1-н-Бутил-Фенил-аз а-хлор, 2-ди гидро-ЗН, 4-бенз оди аз е пи н он - 2,Это соединение получают из 27,2 г5-Фенил-аз а-хлор, 2-ди гидро-ЗН - 1, 4-бензодиазепинонаи 20 г н-бромбутана по аналогии с описанным в примере 11Выход продукта 16,5 г.Т. пл, 108-110.С.П р и м е р 13. 1-Метил-фенилб-аз а-бром, 2-ди гидро-ЗН, 4-бен-.зодиазепихон.К раствору, содержащему 32 г 5 --фенил-азав бр,2-дигидро-ЗН - 1,4-бензодиазепинонав 300 мл диметилформамида, при бавл яют при перемешивании и комнатной температуре3,5 г гидрида натрия (80-наясуспензия в вазелиновом масле). Через 15 мин к реакционной смеси прибавляют 16 г йодистого метила и