269812

О П И С А Н И Е 269812ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаКл. 12 р, 1/0 МПК С 074 61/23-4).1965, 04.129968,соответст23 М.1967 Приоритет 31 Л 11 по заявкам(Франция) и в Комитета от1100120/23-4Опубликовано 17 Комитет по делам зобретеиии и открыти при Совете Министров СССР1 1 У,1970. Бюллет О,ХП,1970 а опубликования описан вторзобретения ПАТБ 11 г 1 тОТЕХ 1 тИ ЧЕСКАЯ БИБЛИОТЕКА Иностранецн Клемен Луи фуш(Франция) Заявитель Х ДИБЕНЗО а, г/А ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦИ КЛ О ГЕ ПТАДИ Е апные значения, а Я - собного эфира, в котоопда или остаток серно- в водноспиртовой среде ового катализатора с нем целевого продукта Изобретение относит соединений, которые м в фармацевтической п Способ получения а, дциклогептадиена огде Р и Х имеют ука остаток реакционносп ром имеется атом гал го эфира, гидрируют в присутствии платин последующим выделен известными приемами. я к области получения гут найти применение омышленности.производных дибензо бщей формулы де Р - алкил, гидроксиалкоксил, гидроксилкоксиалкил, бензил, в котором бензольное ольцо может содержать метоксигруппу, Х - одород, хлор, бром, метокси- или метилтиоруппа, основан на том, что производные днензоа, д 1 циклогептатриена обгцей формулы Пример 1. Раствор 14,1 г.бромистого 1- 10 метил-(дибензоа, дциклогептатриенил - 10)- пиридиния гидрпруют в растворе с 200 лтл этилового спирта и 60 лтл дистиллированной воды при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 1,4 г платины 15 Адамса, По истечении 5 час гидрирование заканчивается. При этом на каждый 1 лголь исходного бр омопропзводного поглощается4 лголь водорода.Катализатор отфильтровывают, спирт выпа ривают и остаток растворяют в смеси 150 лглдистиллированной воды и 50 лгл 2 н. водного раствора метансульфоновой кислоты. Полученный раствор промывают 100 лгл эфира и затем подщелачивают 15 лгл раствора едкого натра 25 (г/=1,33). Выделяющееся масло дважды экстрагируют всего 400 лгл эфира. Обьединенные эфирные вытяжки высушивают над безводнылг углекислым калием и выпаривают. Остаток в количестве 13,3 г растворяют в 40 лгл кипяще- ЗО го ацетонитрила. После 2 час охлаждения до3 С отсйсывают выпавшие кристаллы в вакууме, дважды промывают их всего 20 мл ледяного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 10,9 г 10-(1 метилпиперидил)-дибензо 1 а, Ыциклогептадиена с т. пл. 105 - 106 С.Исходный бромистый 1-метил- (дибензо) а, дциклогептатриенил)-пиридиний получают следующим образом: согласно У. Агп С 11 егп 5 ос 77, 5081(1955) ,синтезируют 10-оксодибензоа, дциклогептадиен;,получают 34,5 г 10-окси-(пиридил)-дибензоа, Ыциклогептадиена (т. пл, 218 С) из 4-пиридиллития (в свою очередь, синтезированного из 126 г 4-бромпиридина) и 83,2 г 10-оксодибензоа, дциклогептадиена, причем реакция идет в,эфире при - 70 С;получают 7,7 г 10-(пиридил)-дибензоа, д циклогептатриена (т. пл. 134 в 1 С) взаимодействием водного 2 н. раствора метансульфоновой кислоты с 10,2 г 10-окси-(пиридил) дибензоа, дциклогептадиена при нагревании с обратным холодильником в течение 2 час;получают 17,8 г бромистого 1-метил- (ди-. бензоа, дциклогептатриенил - 10) - пиридиния (т. пл. 230 в 2 С) взаимодействием 55 г бромистого метила, растворенного в 60 мл ацетонитрила, с 13,2 г 10-(пиридил)-дибензо а, ациклогептатриена в течение 3 час при 80 С.Пример 2. Раствор 9,2 г бромистого 4- (2-хлордибензоа, ициклогептатриенил) -1- метилпиридиния в смеси с 130 мл этилового спирта и 35 мл дистиллированной воды гидрируют под нормальным давлением при комнатной температуре в присутствии 1,2 г платины Адамса в течение 13 час. Катализатор отфильтровывают и остаточный раствор выпаривают. Остаток растворяют в 80 мл дистиллированной воды, 40 мл 2 н. водного раствора метансульфоновой кислоты и 100 мл эфира, Полученный кислый раствор декантируют, промывают 80 мл эфира и затем подщелачивают 50 мл 10 н. раствора едкого натра.Выпадающее масло дважды экстрагируют всего 100 мл эфира (марки для наркоза), Объединенные эфирные вытяжки высушивают над углекислым калием и выпаривают. Сухой остаток (7,3 г) растворяют в кипящей смеси из 15 мл ацетонитрила и 5 мл, дистиллированной воды. После охлаждения в течение 17 час до температуры 5"С отсасывают выпавшие кристаллы, промывают их смесью 3 мл ледяного ацетонитрила и 1 мл ледяной дистиллированной воды и сушат в вакууме, Получают всего 4,55 г 2-хлор- (1-метилпиперидил) -дибензоа, дциклогептадиена с т, пл. 85 - 86 С.Исходный бромистый 4-(2-хлордибензоа, д циклогептатриенил) -1-метилпиридиний получают следующим образом:получают метиловый эфир 2-(4-хлорбензил)- бензойной кислоты - маслянистого продукта, кипящего при 170 - 175 С и остаточном давле 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 нпп 0,3 мм рт. ст этерификапией 2-(4-хлор.бензил) -бензойной кислоты;восстанавливают этот бензоат литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране, что дает2- (4-хлорбензил) -бензиловый спирт, которыйперегоняют при 180 - 184 С и остаточном давлении 0,35 мм рт. ст.;превращают указанный бензиловый спиртбромистоводородной кислотой в бромистый 2(4-хлорбензил)-бензил с т. пл. 58 С;вводят этот бромид в реакцшо с цинистымкалием в водноспиртовой среде, получая 2-(4 хлорбензил)-фенилацетонитрил, кипящий при168 в 1 С и пониженном давлении;гидролизуют ацетонитрил в 2-(4-хлорбензил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 140 С;циклизуют кислоту в 2-хлор-оксодибензоа, дциклогептатриен с т. пл. 104 С нагреванием смеси этой кислоты с ортофосфорнойкислотой и ее ангидридом;85,0 г 2-хлор-оксодибензоа, дциклогептадиена (с т. пл. 238 С) вводят в реакцию спиридил-литием (из 111 г 4-бромпиридина) иполучают 37,2 г 2-хлор-окси-(пнридил)дибензоа, дциклогептадиена;7,0 г 2-хлор-окси-(пиридил)-дибензоа, ациклогептадиена в уксусной кислоте вводят в реакцию с ацетангидридом в уксуснойкислоте в присутствии хлорной кислоты, чтодает 5,6 г 2-хлор-(пиридил)-дибензоа, ациклогептатриена с т. пл. 184 в 1 С;5,5 г 2-хлор-(пиридил)-дибензоа, дциклогептатриена в течение 4 час нагреваютпри 80 С с раствором 30 г бромистого метилав 30 мл ацетонитрила.Получают 7,1 г бромистого 1-(2-хлордибензоа, дциклогептатриенил) -1- метилпиридиния с т. пл. 220 - 230 С.П р и м е р 3. Раствор 40,5 г бромистого4-(дибензоа, Ыциклогептатриенил) - 1-бензилпиридиния в смеси с 700 мл метанола и140 мл дистиллированной воды гидрируют принормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5,0 г платины Адамса,Гидрирование завершается за 10 час. Реакционную смесь разбавляют 150 мл метанолаи нагревают с обратным холодильником (длярастворения выпавшего в течение реакциибромгидрата). Катализатор отфильтровываютв горячем виде и растворитель выпариваютпри пониженном давлении (20 мм рт, ст.),Сухой остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды, 30 мл 10 н. раствора едкогопатра и 150 мл хлористого метилена. Сливают органический раствор и промывают егодважды всего 300 мл дистиллированной воды сушат над безводным ссрнокислым натФрием и выпаривают,Остаток в количестве 29,3 г перекристаллизовывают из 65 мл кипящего ацетонитрила,После охлаждения в ледяной ванне в течение3 час отсасывают выпавшие кристаллы в вакууме. Их промывают 8 мл ледяного ацетонитрила и сушат при остаточном давлении20 мм рт. ст,5Получают 24,0 г 10-(1-бензцлпиперидцл)- дибензоа, дццклогептадиена с т. пл. 132 - 133 С.Исходный бромистый 4-(дибецзоа, ациклогептатриенил) -бензилпиридип в количестве 40,5 г получают взаимодействием 24,6 г бромистого бензила и 26,9 г 10-(пиридил)-дибензоа, Нциклогептатриена в 400 лл ацетонитрила с обратным холодильником в течение 7 час.Таким же способом получают с,чедующие продукты:10- (1-этилпиперидил) -дцбензоа, йциклогептадиен с т. пл. 94 - 95 С.10-(1 - гидроксиэтилпиперидил) - дибензо а, И циклогептадиен с т. пл. 108 в 1 С;малеат 10-(1-пропилпиперидил -4) - дибензо а, сЦциклогептадиена с т. пл. 162 в 1 С;фумарат 10-(1 - гидроксиэтоксиэтилпиперцдцл)-дибензоа, дциклогептадиена с т. пл, 154 в 1 С;10-1-(4-метоксибензил)- пиперидил-дибензоа, дциклогептадиен с т. пл. 132 в 1 С.Пример 4. 12,0 г бромистого 4-(2-хлордибензоа, сциклогептатриенцл) -1- (4-метоксибензил)-пиридиния в виде раствора в смеси 300 лл этилового спирта и 100 лл дистиллированной воды гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре на 1,5 г платины Лдамса. Реакция заканчивается за 24 час. После обработки по примеру 1 выделяют 9,5 г сырого основания, которое растворяют в абсолютном ацетоне и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Это дает 8,4 г хлоргидрата 2-хлор-1- (4-метоксибензил) -пиперидил- дибензоа, дциклогептадиена с начальной т. пл, 210 С, но с последующим возрастанием ее до 224 в 2 С.Взаимодействие 11,2 г бромцстого 4-метоксибензила с 12,15 г 2-хлор-(пиридил)- дцбензоа, сциклогептатриена в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 7 час приводят к образованию 19,2 г бромистого 4-(2-хлордибензоа, с(циклогептатриенил)-1-(4-метоксибензил)-пирцдцния с т. пл. 263 - 265 С.П р и м е р 5. 9,29 г бромистого 4- (2-хлордцбензоа, с(циклогептатриенил) -1-бензцлпиридиния растворяют в смеси 500 мл этилового спирта и 100 ял дистиллированной воды, обрабатывают по примеру 2 и перекристиллизовывают сырой продукт цз этилацетата.Получают 3,6 г 2-хлор-(1-бензилпиперидил)дибензоа, с(циклогептадцена с т. пл.156 в 1 С.Исходный бромистый 4-(2-хлордибензоа, д циклогептатриенил)-1-бензплпцридиний с т. пл. 266 в 2 С получают в количестве 17,9 г взаимодействием 9,5 г бромистого бензила ц 12,15 г 2-хлор-(пиридил) - дибензоа, д циклогептатриена в ацетонцтриле при нагревании с обратным холодильником в течение 7 час.Пр и м ер 6. 11,8 г бромистого 4-(2-метоксидибензоа, дциклогептатриенил) - 1 - метил 5 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пирпдицця в виде раствора в смеси 50 яг этилового спирта ц 3,чл дистиллированной воды гидрируют прп комнатной температуре атмосферном давлении в присутствии 1,2 г платины Лдамса. Реакция идет 7 час. После отфцльтровыванця катализатора и концентрирования остаток обрабатывают спиртовым раствором фумаровой кислоты.Получают 10,1 г фумарата 2-метокси-(1- метилпиперцдпл) -дцбензоа, дциклогеитадиена с т, пл. 207 - 209 С.Исходный продукт получают следующим образом:получают 13,5 г 2-метоксц-1- (пцрцдпл 4)- дцбензоа, дццклогептатгиена с т. пл. 196 - 197 С взаимодействием 15,6 г 2-метоксц- окси- (ппридцл - 4) -дцбензоа, Ыццклогептадиена и смеси уксусного ангидрида с хлорной кислотой в уксуснои кислоте,13,2 г 2-метоксц-(пирцдцл)-дцбензоа, а ццклогептатриена в ацетонцтрцле прц 80 С обрабатывают избытком бромцстого метила, что дает 16,3 г бромцстого 4-(2-метоксцдцбензоа, с(циклогептатриенпл)-1-метцлпцридиния с т. пл. 263 в 2 С;2-метокси-окси-(пцрцдцл) - дцбензо а, д 1 циклогептадцен, плавящийся прц 226 С и использованный в этом синтезе, получают взаимодействием 2-метоксп - 11 - оксодибензо а, Лццклогептадиена в эфире прц - 70 С ц пиридил-лития (из 4-бромпиридцна).Исходный 2 - метоксц- оксодибензоа, 1 циклогептадиен можно получить через следующий ряд промежуточных соединений:2- (4-метоксибензил) -бензойная кислота, котсрую получают по Лину-Ке-Кину, с т. пл.111 в 1 С;метпловый эфир 2-(4-метоксибензоцл)-бензойной кислоты с т. кцп. 150 в 1 С при давлении 0,3 лл рт. ст.;2-(4-метоксибензпл)-бензцловыц спирт с т. кип, 170 в 1 С при давлении 0,2 лгм рт. ст.;хлорцстыц 2-(4-метоксибензил) - бензцл с т. пл. 150 в 1 С при давлении 0,7 ил рт. ст,;2-(4-метоксибезцл) - фенцлацетоццтрил с т. пл. 65 С;2-(4-метоксцбензцл)-фенцлуксусная кислота с т. пл. 70 С, которую ццклизуют в 2-метокси-оксодибензоа, Иццклогептадиен, плавящийся при 82 - 84 С; на указанную кислоту действуют смесью ортофосфорной кислоты ц фосфорного ангидрида.П р и м е р 7. 9,5 г бромпстого 4-(2-метилтиодибензо а, с циклогептатриенил) -1 - метилпирцдцния в виде раствора в смеси 115 мл этилового спирта и 28,5 лл дистиллированной воды гидрируют прц комнатной температуре под давлением 50 бар в течение 24 час. Отфильтровывают катализатор и обрабатывают раствор в соответствии с примером 1, что дает 5,5 г сырого основания. Действием безводной щавелевой кислоты в ацетоне получают 6,6 г оксалата 2-метилтио-(1-метилпиперцдил) -дцбензоа, аццклогептадцена с т. пл, 165 - 169 С.269812 оксил. гидрокспором бензольное ых случаях меметоксп- или метем, что произтатриена обшей Л и Л име ок реакц имеется а эфира, ги присутстведующим тными пр где оста ром ного де в посл изве ираж 480 аказ 3448/2 испо ТипограФия, пр но 7Исходный продукт получают следующим образом:получают 16,5 г 2-мстплтпо-(пиридил)- дибензоа, дциклогептатриена с т. пл. 177 - 179 С из 20,0 г 2-метилтио-окси-(пири дил)-дибензоа, дциклогептадиена;получают 9,6 г бромистого 4-(2-метилтиодибензоа, дциклогептатриенил.11) -1-метилпиридиния с т. пл. 245 в 2 С из 8,0 г 2-метилтио-(пиридил) - дибепзоа, дциклогепта триена.Использованный в этом синтезе 2-метилтио-окси-(пиридил) - дибензоа, дциклогептадиен с т. пл. 244 в 2 С получают из пиридил-лития (из 4-бромпиридина) и 2-метил тио-оксодибензоа, дциклогептадиена в этиловом эфире при - 70 С.2 - Метилтио- оксодибензоа, дциклогептадиен можно получить через следующий ряд промежуточных соединений: 202-(4-метилтиобензил)-бензойная кислота с т. пл, 129 С;метиловый эфир (4-метилтиобспзил)-бензойной кислоты2-(4-метилтиобензил)-бензиловый спирт с 25 т. пл.,70 С;,хлористый 2- (4-метилтиобензил) -бензил;2- (4-метилтиобензил) -фенилацетонитрил с т. пл. 75 - 76 С;2-(4-метилтиобензил) - фенилуксусная кисло та с т. пл. 138 С.Последнюю цпклизуют до 2-метплтио- оксодибензоа, сцпклогептаднсца с т. пл. 104 С нагреванием со смесью ортофосфорпой кислоты и фосфорного ангидрпда. 35Пример 8. 4,65 г бромистого 4-(2-бромдибензоа, с 1 циклогептатрпенил) - 1 - метилпиридпппя в виде раствора в смеси 80 лл этилового спирта и 20 лл дистиллированной воды гидрируют при комнатной температуре под 40 давлением 50 бар в течение 1 час в присутствии 0,45 г платины Лдамса. После отфпльтровывания катализатора и обработки по примеру 1 выделяют 3,4 г сырого основания. Его обрабатывают ацетонным раствором хлористо го водорода и получают 2,9 г хлоргидрага 2-бром- (1 метилпиперидил) - дибензоа, д циклогептадиена с т. пл. 208 в 2 С.Исходный продукт,мохкет быть получен следующим образом: 50получают 17,6 г 2-бром- (пиридил) -дибензоа, дциклогептатриена с т. пл. 202 - 204 С из 20,1 г 2-бром-окси-(пиридил)- дибензоа, 4 циклогептадиена;получают 20,2 г бромистого 4-(2-бромдибеп зоа, с(циклогептатриенил)-1 в метилпиридиния с т. пл. 270 С из 17,4 г 2-бром-(пирпдил)-дибензоа, дциклогептатриена.В этом синтезе используют 2-бром-окси-(пиридил)-дибензоа, с 1 циклогептадиен с 60 т. пл. 263 С. Его можно получить из 2-бром 811-оксодибензои, дциклогептадиена и пиридпл-литпя (пз 4-бромпиридина) в эфире при - 70 С,2-Бром-оксодибензоа, Ыциклогептадиен можно получить через следующий ряд промежуточных соединении:метиловый эфир 2- (4-бромбензил) -бензойной кислоты с т. пл. 56 С;2-(4-бромбензил)-бензиловый спирт с т. кип, 165 в 1 С при давлении 0,2 лм рт. ст.;бромистый 2-(4-бромбензил)-бензил с т, пл. 72 С;2-(4-бромбензил)-фенилацетонитрил с т, кип.175 в 1 С при давлении 0,5 я,я рт. ст,;2-(4-бромбензил)-бензойной фенилацетоновой кислоты с т. пл. 166 С. Последнее соединение циклизуют в 2-бром-оксодибензо а, с 1 циклогептадиен с т. пл. 106 С при нагревании в присутствии ортофосфорной кислоты и фосфорного ангидрида. Предмет изобретения Способ получения производных дибензо а, дциклогептадиена общей формулы К Хгде Р - алкпл, гидрокспалкалкоксиалкил, бензил, в коткольцо содержит в некотортоксигруппу;Х - водород, хлор, бром,тилтиогруппа, отличсиоиийсяводные дибензоа, дциклогеформулы ют указанные значения, а Л - онноспособного эфира, в кототом галоида или остаток сердрируют в водноспиртовой среии платинового катализатора с выделением целевого продукта немыми.