Способ получения циклического л-замещенного амидоэфира фосфорной кислоты

.ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ 269813 Союз Советских Юоцивлистичеоких РеспубликК П АТЕ НТУ Зависимый патентааявлено 11 Ч 11,1967 ( 1172379/127833123 Кл, 12 р, 5 1 ПК С 07 д Приоритет 11 Ч 11.1966.А 52989 1 Ъ/12Федеративная Республика Германии Комитет по делам обретений и открыти ри Совете Министров СССР.1 Ч,1970. Бюллетень15 Опубликован та опубликования описания 17 Ч 111.197 Авторызобретения Иностранцы ерберт Арнольд, Норберт Брок, Хайнц БекелЗаявите. Иностранная фирмаАста- Верке Акциенгезельшафтедеративная Республика Германии) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ ЦИКЛ И Ч ЕСКОГО Л-ЗАМЕЩЕН НОГО АМИДОЭфИРА фОСфОРНОЙ КИСЛОТЫНастоящее изобретение отполучения нового циклическофосфорной кислоты общей где Х - атом галоида, предпочтительно, хлор в присутствии связывающего кислоту средст ва, например карбоната или бикарбоната ще лочных металлов, третичного амина - триэ тиламина или пиридина, с последующей обра боткой полученного соединения общей форму 1 Ч осится к спосооу го диамидоэфира формулы 1 С 1-1,С 1 СН С 1 СН,СН, Х -дт, р С 1 СН,СН,О -О.СНСН,СН, - СНЫ - СН1 ч - Р =ОК Новое соединение м ными из литературы Способ получения данному изобретению аминоалканол общей НО - СНжет получаться извсстметодами.соединений 1 согласно аключается в том, что формула П: О - СН,С 2 СНс -где К - имеет указанное выше значение, галоидирующим агентом.В качестве галоидирующего агента могут применяться галоидные соединения фосфора - трехгалоидный фосфор, пятихлористый фосфор, хлорокись или бромокись фосфора, сернистые галоидные соединения - хлор истый сульфурил, хлористый тионил, фосген и т. п.Реакция может проводиться в инертном органическом растворителе при комнатной или при повышенной температуре.Полученное соединение 1 может применяться как цитостатическп действующее соединение в медицине и ветеринарии. где Й - р-хлорэтильная ная группа, реагирует с лического амидоэфира ф щей формулы П 1: ли р-гидроксиэтильлорангидридом циксфорной кислоты обСН,СН,С 1269813 Таблица 1 Индекс летальная доза 50 (1),лечебная доза 50 (4)лг кг мг кг 0,57 0,23- СН 2 СН.С 1 12 8160 75 А В 0,040,025 Таблица 2 Вал/моль ионов хлорида,отщепленных за 10 дней Вещество А В 1,26 0,12 40 В таблице 1 приведены результаты фармакологических опытов с соединением согласноизобретению.Цифровые показатели целебного и летального действия различных циклическихфосм.амидэфиров формулы:Я/С 1 - С Н,С НГМ - СН,Ы Р-О СН,О - СН,При внутрибрюшинном применении.Испытуемое вещество А - известный из литературы Х, У-бис+хлорэтиламино-К, Опропилендиамид сложного эфира фосфорнойкислоты.Испытуемое вещество В - соединение согласно предложенному способу.Определение лечебной дозы 50 (4) для саркомы Иосида-Асцитес у крысы при распределении общей дозы на 4 следующих друг задругом дня. Начало терапии в день заражения, продолжительность наблюдения.90 дней.Определение летальной дозы 50 (1) приоднократном применении на крысах того жевида, продолжительность наблюдения 14дней,Соединение по предлагаемому способу отличается очень хорошей химиотерапевтическойэффективностью по отношению к сопротивляющимся химиотерапии опухолям у мышейсаркоме 37 и карциноме Эрлиха, на которыхизвестное вещество А неэффективно или действует лишь в субтоксической дозе.В противоположность известному цитостатически действующему Х, М-бис+хлорэтиламино-М, О-пропилендиамиду сложного эфирафосфорной кислоты, испытуемое вещество А,соединение по предлагаемому способу отличается большей устойчивостью в водном растворе, как видно из таблицы 2, В буферном растворе бикарбоната (рН 7,5) при 37,5 С через10 дней отщепляется только около 16 количества ионов хлор а.П р и м е р. Х, Х, И-три-(2-хлорэтил) -М, Опропилендиамид сложного эфира фосфорнойкислотыа) 8,0 г Х- (2-хлорэтил) -К- (2-оксиэтил) -амингидрохлорида (1120 моль) и 10,1 г триэтиламина (1 у 10 люль) растворяют в 50 мл хлороформа и в раствор закапывают в течение 45 мин при 28 С раствор из 10,9 г Х-(2-хлорэтил) -Х, О-пропиленхлорамида сложного эфира фосфорной кислоты, который растворен в 50 мл хлороформа. Перемешивается в течение 2 час при комнатной температуре и в течение 2 час при 40 С, Выдержанный в течение ночи осажденный триэтиламингидрохлорид отсасы вается и раствор сгущается в вакууме. Маслянистый остаток экстрагируется в течение нескольких часов в аппарате Сокслета абсолютным эфиром и эфирный экстракт сгущается в вакууме. Получающееся масло еще раз 25 экстрагируется в жидкостном экстракторе иснова сгущается. Затем масло смешивается с небольшим количеством АОз и отсасывается через фритту (л 4. Получается светло-желтое средневязкое растворимое в воде масло, котоЗ 0 рое в течение нескольких часов сушится в высоком вакууме. Выход: 6,5 г, 42,5% от теории. 45 в) 30,5 г К-(2-оксиэтил)-И, К-бис-(2-хлорэтил) -К, О-пропилендиамида сложного эфира фосфорной кислоты растворяют в 100 мл хлороформа и при перемешивании разбавляют раствором из 30,6 г хлористого тионила, раст воренного в 50 мл хлороформа. При пропускании азота в течение 5 час раствор нагревают до внутренней температуры 40 С и после охлаждения его взбалтывают до получения нейтральной реакции с разбавленным раство ром бикарбоната натрия. Раствор хлороформасушится сульфатом натрия и сгущается в вакууме, Маслянистый остаток растворяется в 10-кратном объеме простого эфира, фильтруется через уголь и сгущается до 100 мл. При 60 вымораживании до - 5 С продукт выкристаллизовывается и отсасывается. Затем он дополнительно промывается небольшим количеством холодного простого эфира.Выход: 15,2 г 47% от теории,65 Точка плавлешя: 50 - 51 С.269813 Предмет изобретения Способ получения циклического М-замещенного амидоэфира фосфорной кислоты общей формулы 1: где Я - Р-хлорэтильная или р-гидроксиэтильная группа, подвергают взаимодействию с 20хлорангидридом циклического амидоэфира где К - имеет указанное выше значение, гафосфорной кислоты общей формулы 111. лоидирующим агентом. Составитель И. Головникова Редактор Е. И. Кривенко Техред Л. Я. Левина Корректор Л. С, ВеденееваЗаказ 2247/19 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 45 Типография, пр. Сапупоьа, 2 СН,СН,С 1НгО отличающийся тем, что аминоалканол общейфор мулы 11:НО - СНг СНг - 1 х 1 Н СН,СН,С 1 Х - Р=О СН,О - СН, где Х - атом галоида, предпочтительно, хлор, в присутствии связывающего кислоту средства с последующей обработкой полученного соединения общей формулы 1 Ч: СН, - СН,С 11И - СН,НО - СН,СН, - М - Р - Оя гО - СН