262011

О П И А"НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 2620 П Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 15,111,1966 ( 1061174/23-4)Приоритет 02.Х 11,1965,51232, Англия; Кл. 12 р, 1/10МПК С 07 т 1 02,11,1966,9972, Англия Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 13,1.1970. Бюллетень5Дата опубликования описания 22.И.1970 УДК 547.831,7,07(088,8) Авторыизобретения Иностранцы Джон Поттс Каирнс и Вальтер Хепворт(Англия) Иностранная фирма Империал Кемикал Индастриз ЛимитедЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА 10 ВООК.,К,О Х=СН - СН(СООВс)вЭ,где Й, К 1 и К имеютчения. вышеуказанные зна 30 Изобретение относится к области получения производных хинолина, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.Предложен способ получения новых производных хинолина формулы где Е - водород, алкил,15К - алкил, арил, аралкил;Кз - алкил,Способ заключается в циклизации при температуре кипения реакционной смеси в присутствии инертного разбавителя или растворителя, например дифенилового эфира илидаутерма, соединения типа П р и м е р 1. 93 ч, диэтилового эфира 3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты постепенно прибавляют к 450 ч, кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 яин и затем охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный этим способом этил-бензилокси-оксихинолин-карбоксилат плавится при 295 С.Диэтиловый эфир 3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты, служащий исходным материалом, получают следующим образом.Смесь 45 ч, 3-бензилоксианилина и 51 ч. диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают 1 час при 100 С. Твердый реакционный продукт кристаллизуют из этилового спирта. Полученный этим способом диэтиловый эфир 3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты плавится при 71 С.П р и м е р 2. 17 ч. 3-и-додецилоксианилинг и 13,5 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и полученный таким образом сырой диэтил-и-додецилоксиапилинметиленмалоиат постепенно прибавляют к 100 ч. кипящего дифенилового эфира, Смесь нагревают 30 лин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлажда 26201155 60 65 ют. Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный этил-и-додецилокси-оксихинолин- кар бокс ил ат плавится и ри 255 С.П р и м е р 3. Смесь 4 ч. 3-бензилоксианилина и 3,5 ч, диметилового эфира метоксиметиленмалоновой кислоты нагревают в течение 2 час при 100 С и полученный таким образом сырой диметил-бензилоксианилинметиленмалонат постепенно прибавляют к 40 ч, перемешиваемого кипящего дифенилового эфир,а.Смесь перемешивают и нагревают в течение 30 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный метил-бензилокси 4-оксихинолин-карбоксилат плавится при 273 С. Пример 4. Смесь 3,5 ч, 3-бензилокси- и-пропиланилина и 3,4 ч, диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и сырой диэтил-бензилокси-п-пропиланилинметиленмалонат, полученный таким образом, прибавляют за один прием к 35 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира, Смесь перемешивают и нагревают 5 чин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С) и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный этил-бензилокси - 4 - окси - 6-п-пропилхинолин-карбоксилат плавится при 299 С,Используемый в качестве исходного материала 3-бензилокси-п-пропиланилин получают следующим образом.Смесь 10 ч. З-окси-п-пропилацетанилида, 7,2 ч, хлористого бензила, 20 ч. карбоната калия и 120 ч. ацетона нагревают 18 час при температуре кипения с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в хлороформе и раствор последовательно промывают разбавленным раствором едкого натра и насыщенным раствором хлористого натрия. Хлороформный раствор сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С),Полученный таким образом 3-бензилокси-п-пропилацетанилид плавится при температуре 85 С.9 ч. этого соединения нагревают в течение 6 час при температуре кипения с обратным холодильником с 20 ч. едкого калия в смеси из 10 ч. воды и 100 ч. этилового спирта, После этого раствор охлаждают и выпаривают при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой и эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натра, сушат и выпарива 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ют, Полученный 3-бснзилокси-и-пропилани лин представляет собой масло.П р и м е р 5. Процедуру, описанную в примере 4, повторяют, за исключением того, что 3,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната заменяют 2,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната. Полученный метил-бензилокси-окси-ипропилхинолин-карбоксилат плавится при 292 С.Пр имер 6, Смесь 5 ч. 4-аллил-бензилоксианилина и 3,85 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С. Твердый реакционный продукт перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира (т, кип. 60 - 80 С). Полученный этим способом диметил-аллил-бензилоксианилинметиленмалонат плавится при 92 С.5 ч. соединения прибавляют за один прием к 50 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 5 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С) и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный метил-аллил-бензилокси-оксихинолин-",-карбоксилат плавится при 283 С.П р и м е р 7, Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что 17 ч. 3-и-додецилоксианилина заменяют 9,3 ч.3-изопропиланилина. Полученный при этом этил-окси - 7 - изопропоксихинолин-карбоксилат плавится при 246 С.П р и м е р 8. 8 ч, 3-и-додецилоксианилина и 4,5 ч, диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С, Твердый реакционный продукт кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 40 - 60 С). 8 ч. полученного диметил - 3- п - додецилоксианилинметиленмалоната, плавящегося при 58 С, прибавляют к 80 ч. кипящего дифенилового эфира, Смесь нагревают в течение 20 мин при температуре кипения с обратным холодильником и после этого охлаждают. Твердый продукт нагревают в кипящем четыреххлористом углероде, после этого смесь охлаждают и фильтруют, Твердый продукт кристаллизуют из диметилформамида и полученный таким образом метил-и-додецилокси - 4-оксихинолин-карбоксилат плавится при 255 С,П р и м е р 9. 6 ч. 3-бензилокси-(а-метилаллил)-анилина и 4,2 ч. диметилметоксимети. ленмалоната нагревают 2 час при 100 С и полученный сырой диметил-бензилокси- (аметилаллил) -анилинметиленмалонат постепенно прибавляют к 50 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают 5 мин при температуре кипения с обратным холодильн и затем охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают чстыреххлористым углеродом и кристаллизуют из диметилформамида,10 15 Полученный этим способом мстил-бензилокси-окси- (а-метилаллнл) - хинолин- карбоксилат плавится при 283"С.П р и м е р 10. 4 ч, 3-(3-фенилпропокси)- анилина и 3 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 3 час при 100 С и полученный сырой диметил- (3-фенилпропокси) -анилинмстилснмалонат прибавляют к 40 и. кипящего дифснилового эфира. Смесь нагревают 5 багги ри температуре кипения с ооратным холодильником и охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С) и кристаллизуют нз 2-этоксиэтилового спирта, Полученный таким образом метил-окси- (3-фенилпропокси)-хинолин-карбоксилат плавится при 255 С,Пр имер 11. 8,5 ч. 3-(4-метилбензилокси)- анилина и 7 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают в течение 3 час при 100 С и полученный сырой диметил- (4-метилбензилокси) -анилинметиленмалонат прибавляют к 80 ч. кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают 20 вин при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют 100 ч, петролейного эфира (т, кип. 60 - 80 С). Отделившийся твердый продукт отфильтровывают и кипятят с метиловым спиртом, а затем кристаллизуют из диметилформамида. Полученный метил-окси-(4-метилбензилокси) - хинолин - 3-карбоксилат плавится при 254 С.Пример 12. Смесь 7,6 ч. 3-(4-хлорбензилокси)-4-и-пропиланилина и 5,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и затем охлаждают. Полученный сырой диметил- (4-хлор бензилокси) -4-п-пропила нилинметиленмалонат прибавляют к 48 ч. перемешиваемого кипящего даутерма А Раствор перемешивают и нагревают 5 мин при температуре кипения с обратным холодильником и затем охлаждают. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают метиловым спиртом и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный метил-(4-хлорбензилокси)- 4-окси-и-пропилхинолин-карбоксилат плавится при 295 С.Процесс повторяют, за исключением того, что 5,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната заменяют 5,9 ч. диэтилэтоксиметпленмалоната.Полученный этим способом этил-(4-хлорбензилокси) - 4 - окси - 6-п-пропилхинолин - 3- карбоксилат плавится при 299 в 3 С.П р и м е р 13, Смесь 5,1 ч. 3- (4-метилфенокси) -апилина и 6,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и затем охлаждают, Полученный сырой диэтил- (4- метилфеноксн) -анилинметиленмалонат прибавляют к 40 ч. персмешнвасмого кипящего даутерма А. Раствор перемешивают и кипятят 15 мин, а затем охлаждают. Продукт отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и перекристаллизовывают из диметил 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 формамида. Полученный этим способом этил. -окы- г - (-1-:с г нлфенокси) -хинолнн - 3 - кар. рокслат плавится при 260 С.1 р и м е р 14. 11 роцедуру, описанную в примере 2, повторяют, за исключением того,что г,6 ч. 3- (4-хлор оензилокси) -4-и-пропиланилина заменяют /,6 ч. 3-(2-хлорбензилокси) -4-п-пропиланилина. 11 олученный приметил-I- (2-хлор оснзилоксн) -4-оксп-Ь-ипропилхинолин-карОоксилат плавится при 2 МС.1 р и м е р 15. 11 рсцедуру, описанную в примере л, повторяют, за исключением того, что /,о ч. 3- (4-хлороензилокси) -4-п-пропиланилина заменяют б,о ч. 3- (2,4-дихлороснзилокси) -+п-пропиланилина, 8,8 ч. 3-додецилокси-ч-и-пропиланилина или 5,3 ч. 3-феноксианилина. ри этом получают соответственно метил-/-(2,ч-дихлорбензилокси) - 4 - окси-ипропилхинолин-карооксилат, метил-додецилокси - 4-окси-и-пропилхинолин-карбоксилат или метил-окси-феноксихинолин- карооксилат, плавящиеся соответственно при ию, ибо или 269"С.ример 16. 1 овторяют процедуру, описанную в примере 3, за исключением того, что о,1 ч. 3-(4-метилфенокси)-анилина заменяют о, ч. 3-(2-метилфенокси)-анилина. 1 ри эом получают этил-ч-окси-(2-метнлфенокси) -хинолин-карбоксилат, который плавится при 259 С.р и м ер 17. Смесь 5,4 ч. 3-бензилокси- п-гексиланилина и 4,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 1 час при 100"С и полученный сырой диэтил-бензилокси-и-гексиланилинметиленмалонат прибавляют за один прием к 10 ч, перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 5 лин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают,Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывают из диметилформамида, 11 олученный при этом этил-бензилокси-окси-н-гсксилхинолин-карбоксилат плавится при 283 - 285" С.П р и м е р 18. 11 роцедуру, описанную в примере 17, повторяют, за исключением того, что 5,4 ч. 3-бензилокси-гг-гексиланилина заменяют 4,4 ч. З-бензилоксп-метиланилина, 6,1 ч. 3-бензилокси-п-бутиланилнна или 5,8 ч, 3-бензилокси-гг-оксиланилина. При этом получают соответственно этнл-бензилокси-окси-метилхинолин - 3 - карбоксилат, этил-бензилокси - 6-п-бутил-оксихинолин-карбоксилат или этил-бензилоксп-окси-п-октилхинолин-З-карбоксилат, плавящиеся соответственно при температуре 321 в 3, 297 - 298 или 261 - 262 С.П р и м с р 19, Процедуру, описанную в примере 17, повторяют, за исключением того, что -1,4 ч. диэтнлэтоксимстнлен малоната заменяют 2,6 ч. диметилметоксиметилснмалоната. Полученный таким образом метил-бенЗаказ 1477/9 Тираж 500 ПодясноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 зилокси.4 - окси- и-гексилхинолин - З-карбо.ксилат плавится при 278 в 2-С,П р и м е р 20. Процедуру, описанную впримере 17, повторяют, за исключением того,,что 5,4 ч. 3-бензилокси-а-гексиланилина заменяют 2,6 ч. З-бензилокси-метиланилина,3,4 ч. З-бензилокси-этиланилина, 4,1 ч. 3 бензилокси-п-бутиланнлина, 3,7 ч. 3-бензилокси-изобутиланилина или 4,6 ч. 3-бензилокси-п-октиланилина, При этом получают соответственно метил-бензилокси-окси 6-метилхинолин-З-карбоксилат, метил-бензилокси-этил-оксихинолин - З-карбоксилат,метил-бензилокси-и-бутил-оксихинолинкарбоксилат, метил-Оензилокси-Окси-изобутилхинолин-карбоксилат или метил-бензилокси-окси-и-октилхинолин- карбоксилат, плавящиеся соогвстственно при 307 - 309,269 в 2, 287 в 2, 288 или 278 в 2 С.Г 1 р и м е р 21. 3,7 ч. 3-бензилокси-метоксианилина и 3 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 3 час при 100 С и полученный при этом сырой диметил-бензилоксиметоксианилинметиленмалонат осторожноприбавляют к 21 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешиваюти нагревают 3 мин при температуре кипечияс обратным холодильником, а затем быстроохлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром З 0(т, кип. 40 - 60 С) и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный при этом метил 7-бензилокси в 4 - окси - 6 - метоксихинолинкарбоксилат плавится при 287 в 2 С,П р и м е р 22. 7,7 ч. диметил-бензилокси- З 54-этоксианилинметиленмалоната осторожноприбавляют к 30 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешиваюти нагревают 3 иин при температуре кипенияс обратным холодильником, а затем быстро 40охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип.40 - 60 С) и кристаллизуют из диметилформа м ида. Полученный пр и этом метил-бензилокси-окси-этоксихинолин - 3 - карбоксилат 45плавится при 281 в 2 С.П р и м е р 23, 20 ч. диэтил-бензилоксии-пропоксианилинметиленмалоната осторожно прибавляют к 80 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 11 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем быстро охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С) и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный при этом этил-бензилокси - 4 - окси-п-пропоксихинолин-карбоксилат плавится при температуре 278 - 279 С с разложением,П р и м е р 24, Процедуру, описанную в примере 23, повторяют, за исключением того, что 20 ч. диэтил-бензилокси-п-пропоксианилинметиленмалоната заменяют 20 ч. диметил-бензилокси - 4 - и - пропоксианилинметиленмалоната,Полученный метил-бензилокси-окси- и-пропоксихинолин-карбоксилат плавится при 266 в 2 С,Способ получения производных хинолинаобщей формулы где К - водород, алкил,К, - алкил, арил, аралкил,Ка - алкил,отличающийся тем, что соединения типа где К - водород, алкил,Кт - алкил, арил, аралкил,К. - алкил,нагревают до температуры кипения реакционной смеси в присутствии инертного разбавителя или растворителя, например дифенило.ного эфира или даутерма,