Способ получения активных сульфамидов

Союз Советских Социалистических Республикот патента Хе -ависи о,1 аявлено 15.1.1968 (М 12122092 с присоединением заявки ЛЪ -1 П)х С 07 с Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССРит х 547.541.521 (088.8 убликовано 20.Х. 1969. Бюллетеньта опубликования описания 19.И.1970 Авторизобретен Иностранец Рольф Вильгельм Пфиррманн(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Ед Гайстлих Зене А. Г. фюр Хемише Индустрявит СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВНЪХ ЬфАМИДОВ сти получеогут найти шленности. я активных Изобретение о ния новых соедин применение в мед Предлагается сульфамидов формя к облоторыеой иром получен носитний,ици искпосооулыК О К - С - СК 4 Огде К - арильная или алифатическая группа, замещенная в ароматическом кольце по крайней мере одной сульфамидной группой, а атом азота может быть расположен у следующего кольца заместителя;К К 2 Кз и К 4 - водород, алкильная группа с С ) 5 или арильная группа, причем один из заместителей К, К, Кз и К 4 должен быть арильной группой.Способ заключается в том, что амин формулы КИНЬ где К имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы НООС СКСК 2 СКСК 4 СООН или с ее ангидридом, где К, К, Кз и К 4 имеют вышеуказанные значения, при температуре порядка 200 С в среде растворителя, например углеводорода, нитроуглеводорода, хлоруглеводорода, эфира, циклоэфира, в присутствии деидратирующего вещества с последующим выделением целевого продукта известным примом.П и м е 1. 1-М-(а- енил-а -метилс кци Р Р . ф У 5 нимид) -4-сульфамидобензол,17,2 г сульфаниламида и 20,8 г а -фенил- а -метилсукциновой кислоты смешивают, нагревают до температуры 200 С и оставляют при этой температуре на 30 мин. К 1 о смеси добавляют этилацетат, продукт реакцииосаждают петролейным эфиром и высушивают.Получают 24,8 г красноватых кристаллов, которые после перекристаллизации из диоксана превращаются в белые с т. пл. 203 - 205 С.15 Найдено, 04: С 59,40; Н 4,77; 1 х) 8,03.Вычислено, %: С 59,35; Н 4,69; Х 8,14.П р и м е р 2, 1-Х- (а-фенил- а -этилсукцинамид) -4-сульфамидобензол.7,6 г а -фенил- а -этилсукциновой кислоты и 6,2 г сульфаниламида смешивают и нагревают до 190 С. Смесь оставляют при этой температуре в течение 15 мин, затем ее обрабатывают этилацетатом и отфильтровывают через активированный уголь. К фильтрату, который охлаждается, добавляют петролейный эфир. Осадок отфильтровывают под вакуумом для получения 8,0 г белого вещества, после перекристаллизации которого из этилацетата - петролейного эфира получают белые кристал 0 лы с т. пл. 141 - 143 С.Найдено, 0/0: С 60,00; Н 4,98;7,50.Вычислено, %: С 60,39; Н 5,07; М 7,83.П р и м е р 3, 1-М-(р-метоксифенил) -а -метилсукцинпмид-сульфамидобензол,46,02 г а-метил-а-(р-метоксифенил) -сукциновой кислоты и 33,5 г сульфанилами.да смешивают и нагревают в течение15 мин, при 160 - 170 С, а затем при 180 - 190 Сеще в течение 15 лин. Этилацетат вливают врасплав, который имеет температуру 60 С, После фильтрования добавляют к фильтратупетролейный эфир, и массу фильтруют под вакуумом для получения 68,5 г кристаллов бежевого цвета.Продукт растворяют в этилацетате, обрабатывают активированным углем и фильтруют.К фильтрату добавляют петролейный эфир.После фильтрации осадка чолучают 46,0 г белых кристаллов в т. пл. 172 - 185 С. Около10 г этого продукта перекристаллизовывают изэтилацетата - петролейпого эфира. Получают6 г белых кристаллов с т, пл. 174 - 178 С;после трехкратной перекрпсталлизацип изтилацстата петролейного эфира т. Пл.175 в 1 С.Найдено, о/0 С 57,92 Н 4,83; Е 7,36Вычислено, /0. С 57,80; Н 4,85; Х 7,49.П р и м е р 4, 1-Х- а(-р-хлорфенил) -а-метилсукцинимид-сульфаниламидобензол.22,2 г а -метил- а-р-хлорфенилсукциновойкислоты и 15,7 г сульфаниламида смешиваюти нагревают в течение 30 лин при 180 - 200 С.После охлаждения смесь обрабатывают этилацетатом и отфильтровываот от небольших количеств нерастворившегося материала, Фпльтрат охлаждают и фильтруют в вакууме, 11 олучают 27,6 г светло-коричневого продукта ст. пл. 193 - 200 С.После перекристаллизации из этплацетата - петролейного эфира получают ослые кристаллы с т. пл, 208 - 212 С.Найдено, %: С 53,90; Н 4,03; Х 7,45; С 19,30.Вычислено, с. С 54,01; Н 4,00; М 7,41; С 19,38,П р им е р 5, 1 Жа-фенилсукцинимидсульфаниламидобензол.11,0 г а -фенилсукциновой кислоты и10,4 г сульфаниламида смешивают и нагревают в течение 25 лин при 180 С. Полученнуюокись, кристаллизованную и охлажденную, растворгпот затем в ацетоне и отфильтровывают.Петролейный эфир добавляют к фильтрату, который охлаждается, и отфильтровывают просасыванием. Получают 12,4 г белых кристаллов с т. пл. 215 в 2 С; после перекристаллизации из ацетона - петролейного эфира т, пл.215 в 2 С.Найдено, %. С 58,21; Н 4,29; И 8,44.Вычислено, %. С 58,23; Н 4,28; К 8,49.П р и м е р 6, 1-Х-а-(р-сульфамид) -фенила-метилсукцинамид 1-4-сульфамидобензол.5 о 15 2 о 25 зо З 5 4 О 45 5 О 55 бо 3,0 г (0,0087 моль) а-фенил-а -метилсукпинимидо) -4-сульфамидобензола смешивают с 9,0 г (0,77 моль) хлорсульфоновой кислоты и нагревают при 120 С в течение 5 лин. К неочищенному продукту реакции добавляют лед, и полученный осадок отфильтровывают просасыванием. Концентрированный аммиак приливают в избытке сверху на фильтр с остатком, который затем медленно нагревают на водяной бане. Образуется светлый прозрачный раствор, который подкисляют и охлаждают. Остаток отфильтровывают просасыванием.Получают 1,2 г белого вещества; после перекристаллизации из горячей воды т. пл. 140 - 145 С.Хроматографически на окиси алюминия и элюацией бензолом и метанолом (1:1) получают окрашенные кристаллы, После перекристаллизации из этилацетата - петролейного эфира эти кристаллы плавятся при 225 - 227 С.Продукт этого примера идентичен продукту примера 7 на основании данных ИК-спектра и тонкослонноц хроматогпафии.П р и м е р 7. 1-М-(а-р-сульфамидофенила-метилсукцинимид) -4-с ульфамидобензол.2,0 г (0,0075 моль) а -фенил- а -метилсукцинимидобензол смешивают с 6,0 г (0,005 люль) хлорсульфоновой кислоты и нагревают в течение 5 лин при 120 С. К сырому (неочищенному) продукту реакции добавляют лед, Образованный осадок отфильтровывают просасыванием, На фильтр с остатком приливают в избытке концентрированный аммиак и медленно нагревают на водяной бане. Образуется крупнып ком, после перекристаллизации которого из горячей воды получают 0,7 г белых кристаллов с т. пл. 140 - 143 С,Найдено, 70. С 48,02; Н 4,00; К 10,01; Я 15,09.Вычислено, %: С 48,2; Н 4,05; М 9,92;8 15,14.П р и м е р 8. 1-Х- (а-нитрофенил-а-метилсукцинимид) -4-сульфаниламидобензол.7,4 г (1 лоло) сульфаниламида и 11,2 г а-р-нигрофенил- а -метилсукциновой кислоты нагревают в атмосфере азота в открытом сосуде до 180 С и выдерживают при этой температуре 15 лин. Этилацетат приливают в расплав, и раствор затем охлаждают, Осадок отфильтровывают п роса сыванием; получают 4,6 г коричнево-красных кристаллов с т, пл.222 в 2 С.Кристаллический продукт основательно растирают в порошок, используя 2 н. НС 1, фильтруют просасыванием и высушивают, Остаток растворяют в тетрагидрофуране, фильтруют через активированный уголь и добавляют большое количество эфира.Осадок фильтруют просасыванием при 230 в 2 С.Вычислено, 0/,: С 52,49; Н 3,89; М 10,80, Найдено, %: С 52,41; Н 3,98; М -П р н м е р 9, 1-М- ( а -фенил- а -метил--п-бутилсукцннимид) -4-сульфаниламидобензол.0,5 г, а -фенил- а -метил--п-бутилсукциновой кислоты и 0,3 г сульфаниламида нагревают при 180 С и выдерживают при этой температуре 10 .чан,Реакционную смесь обрабатывают затем этилацетатом, профильтровывают через активированный уголь и добавляют петролейный эфир. Осадок отфильтровывают просасыванием и получают 0,4 г красноватых кристаллов с т. пл. 100 - 110 С, После перекристаллизации из этилацетата - петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 153 - 158 С.Найдено, й: С 63,17; Н 5,45; М 6,95, Вычислено, 4: С 63,05; Н 5.29; М 7.00.П р и м е р 10. 1-К- (а, а-дифенилсукцинимид) -4-сульфамидобензол.1,6 г (1 ло чь) а-дифениламнда нагревают в атмосфере азота в открытом сосуде при 210 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 лин. К еще теплой реакционной смеси добавляют этилацетат, при этом продукт немедленно кристаллизуют.Промежуточный продукт растворяют в горячем этилацетате и отфильтровывают. К фильтрату добавляют петролейный эфир и охлаждают. Осадок отфильтровывают просасыванием и получают 1,8 г кристаллов бежевого цвета с т. пл. 220 - 223 С. После перекристал,чизации нз тетрагидрофурана - эфира получают белые кристаллы с т. пл. 220 - 222 С.Найдено, %: С 65,93; Н 4,16; Х 6,63.С 22 Н 18 ц 2045Вычислено, Й: С 65,99; Н 4,3 х 6,69.Пр и мер 11. 1-М-а-(р-фторфенил)- аметилсукцинимид-сульфамидобензол.2,2 г а-(р-фторфенил)- а -метилсукциновой кислоты и 1,7 г (1 лоль) сульфаниламида нагревают в атмосфере азота до 190 С и выдерживают при этой температуре в течение 10 лин, Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и охлаждают. Конечный осадок отфильтровывают просасыванием, высушивают и получают 2,5 г белых кристаллов с т. пл. 213 - 218 С.После перекристаллизации из тетрагидрофурана петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 213 - 219"С.Найдено, 4: С 56,26; Н 4,25; М 7,65.С 7 Н 1 ь2048Вычислено, 7 о: С 56,40; Н 4,18; Х 7,74, П р и м е р 12. 1-Х- ( а- фенил- а -и-бутилсукцинимид) -4-сульфамидобензол,3,1 г а -бутил- а -фенилсукциновой кислоты и 2,2 г (1 лоль) сульфаниламида нагревают в атмосфере азота до 200 С и оставляют при этой температуре в течение 10 лин.Реакционную смесь растворяют в этилацетате и охлаждают после добавки петролейного эфира. Конечный осадок отфильтровывают просасыванием; получают 4,1 г белых кристаллов с т. пл. 122 в 1 С; после перекристаллизации из спирта - воды т. пл. 152 в 1 С,Найдено, Юо: С 62,28; Н 5,65; Х 7,11.С 20 Н 22 1 х 2048,я Вычислено, Ъ; С 62,17; Н 5,74; Х ,27.П р и м е р 13. 1-Х-( а -р-аминофенил-метилсукцинимид) -4-сульфамидобензол.10,5 г 1-И- ( а -о-нитрофенил)- а -метилсукцинимид-сульфамидобензол растворяют10 в 2,50 м.г тетрагидрофурана и добавляютшпателем три раза 10 лг РЮ 2, затем ведутгидрогенизацию. Продолжительность 24 нас,Темный раствор отфильтровывают от катализатора и полностью выпаривают досуха под1 я ваку у момПолучают 8,1 г светло-коричневых кристаллов с т. пл. 205 - 209 С. После перекристаллизации из раствора вода - спирт получаютсветло-желтые кристаллы с т. пл. 241 - 242 С.2 о Наидено, О/О: С 56,80; Н 4,87; Х 11,51.С,2 Н; Д О 48.Вычислено, Ъ: С 56,87; Н 4,77;11,71,П р и м е р 14. 1-К- ( а-р-ацетамндфенилметилсукцинимнд) -4-сульфамидобензол.0,5 г 1 ( а -р-аминофенил- а -метилсукцинимид) -4-сульфамидобензола и 10 ллуксусного ангидрида нагревают до полуения прозрачного раствора, После охлаждения к раствору добавляют эфир. Осадок пол 3" постыл охлаждают и отфильтровывают просасыванием. Получают 450 лг кристаллов бежевого цвета с т, пл. 218 - 221 С, которые послеперекристаллизации из ацетона - петролей;юго эфира превращаются в белые с т. пл.з 5 228 - 231 С.Найдено, %: С 56,77; Н 4,84;10,43,С 19 Н 19 КзО;Б.Вычислено, : С 56,85; Н 4,77; М 10,47.П р и м е и 15. 1-М-(а-фенил-а, Р-диме 4 о -днметилсукцинимид) -4-сульфамидобензол.5,0 г а -фенил- а" -диметилсукциновойкислоты и 3,9 г сульфанплампда нагревают до 180 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 лин.Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и оставляют на ночь. После фильтрования конечного осадка просасыванием получают 5,2 г красноватых кристаллов с т. пл. 180 -188 СБелые кристаллы с т, пл. 182 - 190 С получают после перекристаллизацип из ацетона -петролейного эфира.Найдено, о- С 60,18; Н 4,83;7,96.СН 18 ,О 48.55 Вычислен: : С 60,32; Н 5,06; е 7,82.П р и м е р ьб. 1-М- ( а -фенил- а -метилсукцинимид) -3-сульфанила мидобензол,4,0 г фени.ч- а -метилсукцинового ангидрида и 4,0 г л-сульфаниламида нагревают в те 60 чепце 20 лин при 210 С. Горячий продукт тотчас растворяют в спирте, а затем оставляютпри комнатной температуре.Осажденную кристаллическую массу обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруютоставитель Л. Иоффе,Техред Т, П. Курилко Корректор Л. Б. Бадылама Редактор С. Лазарева Заказ чЪ 369 Тираж 480 1 одписное 1.1 НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб, д. 45Типография издательсгва Радянська Донеччина,г. Донецк, ул. газеты Социалистический Донбасс, 26.просасыванием. После перекристаллизации из спиртового раствора получают белые кристаллы с т. пл. 177 в 1 С; после перекристаллизации из петролейного эфира т, пл. 180 - 182 С.Найдено, : С 59,25; Н 4,76; Х 8,09.С 1 тН гв И 204.Вычислено, %: С 59,35; Н 4,69; М 8,14. Способ получения активнык сульфамидовформулы где К - арильная или арилалифатическая группа, замещенная в ароматическом кольце по крайней мере одной сульфамидной группой, а атом азота может быть расположен у сле дующего кольца заместителя;К, Кв, Кз и К 4 - водород, алкильная группа с С - 5 или арильная группа, причем один из заместителей К, Кв, Кз, К 4 должен быть арильной группой, отличающийся тем, что0 амин формулы КИНА где К имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы НООС СКСКСКзСК 4 СООН или с ее ангидридом, где К, К, Кз и К 4 имеют вышеуказанные значения, при температуре по-5 рядка 200 С, в среде растворителя, напримеруглеводорода, нитроуглеводорода, клоруглеводорода, эфира, циклоэфнра, и в присутствии дегидратирующего вещества с последующим выделением целевого продукта известным при емом.