Способ получения этилового эфира 6, 7-дифтор-1, 4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(71) Институт химии Башкирскогцентра Уральского отделения АНститут органической химии им. Нского и Уральский политехинститут им. С.М,Кирова(56) Европейский патент М 000кл, С 07 0 215/233, 1980.Европейский патент М 2кл. С 07 О 215/233, 1981. научного ССР, ИнД,Зелин- ический в, Г.А.Толн, С.М.Наултанов.,0203 50053,Изобретение относится к органической имии, конкретно к способу получения этилового эфира 6,7-дифто р,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов - производных фторированных хинолонов (норфлоксацина, перфлоксацина,.ципрофлоксацина,дифлоксацина и др.). По биологической активности и спектру антибактериального действия производные этого класса антибиотиков превосходят широко применяемые в настоящее время химиотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения.Известен двухстадийный способ поля этилового эфира 6 7-дифтор,4-дих Недо 1. Двухные с эти обусловлен и очистки и трование,о ра 3,4-диф кислоты,учени ОСУДЛРСТВЕННОЕ ПАТЕВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 6,7-ДИФТОР,4-ДИГИДР 0-4-ОКСО-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование; в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов. Сущность изобретения: продукт - этиловый эфир 6,7-дифтор,4-дигидро- оксо-хинолинкарбоновой кислоты. т,пл.305-306 ЯС, БФ С 12 Н 9 МГгОз. Реагент 1; 3,4- дифторанилин. Реагент П: этоксиметиленмалонат при мольном соотношении, равном соответственно 1:(1-1,1) в среде насыщенных алканов С 2-С 1 в или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л, температуре конденсации 210- 254 С, Выход 84%. 1 табл. гидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, На первой стадии конденсацией 3,4- дифторанилина с этоксиметиленмалонатом синтезируют диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, затем внутримолекулярной циклизацией в растворе даутерма А (дифенилоксид) при 240-250 в течение 1 ч получают этиловый эфир 6,7- дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолин карб оновой кислоты. атками этого способа являются; стадийность процесса и связанм технологические трудности, ные необходимостью выделения ромежуточных продуктов (филь- чистка, сушка) диэтилового эфиторанилинометилен мал оновойментов, свввеннев с тем, что о он высокой во 2. Плохая воспроизводимость методасинтеза целевого продукта, связанная стем, что при высоких температурах диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновойкислоты взаимодействует сдифенилом или дифениловым эфиром, которые являются составляющими компонента. ми даутерма А, давая соответствующиепродукты конденсации, что и приводит кзначительному снижению выхода целевогопродукта;3. Укаэанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что требует дополнительной очисткиэтилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидрооксо-хинолинкарбоновой кислоты путемперекристаллизации иэ диметилформамида,4. Относительно низкий общий выход накаждой стадии синтеза целевого продукта60 р,5, Необходимость предварительнойректификации даутерма А. так как при длительном хранении в нем образуютея побочные вещества, наличие которых приводит кснижению выхода целевого продукта.6. Достаточно высокая токсичность иканцерогенность даутерма А по сравнениюс насыщенными углеводородами - парафинами.Известен двухстадийный принятый запрототип) способ получения этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты путемвзаимодействия 3,4-дифторанилина с этоксиметиленмалонатом при 120-140 С с последующим нагреванием полученныхпродуктов при 250 С в среде дифениловогоэфира в течение 50 мин, Выход целевого.продукта в этих условиях составляет 25 врасчете на 3,4-дифторанилин. ннт стньо совете 5К недостаткам этого процесса относятся:1, Низкий выход целевого продукта25;р,2, Плохая воспроизводимость экспери 3 Я со 2 2 5г .,й С 02 С 28Ч 1 - +. И1 СО,С 2 Н 5 Г 241Б температуре реакции исходное дифторанилиновое производное взаимодействует сдифениловым эфиром с образованием соответствующих продуктов конденсации.5 3, Необходимость применения избыткаэтоксиметиленмалоната (в 1,2 раза больше,чем 3,4-дифторанилина), что приводит к образованию высших олигомеров,4. Высшие олигомеры этоксиметилен 10 малоната и полиэтоксиметиленмалонат затрудняют выделение целевого продукта,снижают его чистоту, что вызывает необходимость дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из15 диметилформамида,5. Необходимость предварительнойочистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси приводят к снижению выхода целевого20 продукта.6, Относительно высокая токсичность иканцерогенность дифенилового эфира посравнению с насыщенными углеводорода-ми - парафинами.257. Дифениловый эфир имееттемпературуплавления 26,9 С, что вызывает техниче- .ские трудности при его очистке путемректификации и использование в качестверастворителя в процессе синтеза целевых30 продуктов.8. Двухстадийность метода,Целью изобретения является повышениевыхода целевогопродукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного35 и технологичного процесса получения 6,7 дифтор,4-дигидро-оксо-З-хин олин ка рбоновой кислоты - ключевого синтона в синтезе антибиотика перфлоксацина,Поставленная цель достигается предла 40 гаемым способом синтеза этилового эфира6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолин карбоновой кислоты, заключающийся в том,что получение целевого продукта осуществляют путем взаимодействия 3,4-дифторани 45 лина с этоксиметиленмалонатом примольном соотношении, равном соответственно Ц 1-.1, 1) в среде насыщенных алканов(С 12-С 1 в) или их смеси при концентрацияхисходных веществ 0,167-1,2 моль/л и тем 50 пературе конденсации 210-254 С. Выходцелевого продукта в этих условиях достигае"г 84 оДОтличительной особенностью предла-,гаемого изобретения является применение55 насыщенных алканов в качестве раствори-.теля и проведение процесса при концентрациях 3,4-дифторанилина 0,167-1,2 моль/л,Этот факт не является очевидным, таккак не известно будет ли происходить обравание этилового эфира 6,7-дн Фтор,4-ди1796623 10 15 гидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты всреде насыщенных алканов, В данномслучае нельзя исключить возможность протекания процесса электрофильного замещения в ароматическом кольце анилинв сучастием молекулы углеводорода.Считается, что дифениловый эфир наиболее оптимальная среда для синтеза хинолинов по данной схеме.Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты полученыпри 210 - 254 С и концентрациях 3,4-дифторанилина 0,167 - 1,2 моль/л. При других значениях указанных физико-химическиххарактеристик и условии проведения процесса выход целевого продукта падает(примеры 10 - 14),К достоинствам предлагаемого методаотносятся:1. Высокий выход целевого продукта( 84%).2. Одностадийность метода.3. Возможность многократного применения исходного растворителя без дополнительной его очистки,4. Высокая чистота целевого продукта -этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидрооксо-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейшихпревращениях без предварительной перекристаллизации.5. Низкий расход этоксиметиленмалоната по сравнению с прототипом (например, в прототипе этоксиметиленмалонат и3,4-дифторанилин берутся при мольном соотношении, равном 1,2:1, а в наших услови. ях 1-,(1,1:1) соответственно).6. Применение в качестве растворителядоступных и устойчивых насыщенных ациклических углеводородов, промышленноепроизводство которых налажено в нашейстране.7. Используемые в предлагаемом способе насыщенные углеводороды по сравнению с дифениловым эфиром или дифенилом Формула изобретения Способ получения этилового эфира 6,7- дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты путем взаимодействия 3,4- дифторанилина с этоксиметиленмалонатом в среде растворителя при повышенной температуре,отл ича ю щийс ятем,что,с 20 25 30 35 40 45 обладают значительно меньшей токсичностью и практически безвредны для человекаи окружающей среды. 8. В результате применения парафинов в качестве растворителя удалось полностью избежать образования побочных продуктов.9, Насыщенные углеводороды (С 12-С и) и их смеси имеют низкую температуру плавления в обычных условиях жидкости и поэтому технологичны в работе, 10. Возможность выбора в предлагаемом изобретении растворителя с определенной температурой кипения облегчаетсоблюдение температурного режима процесса. Способ поясняется следующими примерами,П р и м е р 1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 12,91 г(0,1 моль) 3,4-дифторанилина и 21,6 г (0,1 моль) этоксиметиленмалоната в 100 мл тетрадекана и нагревали реакционную массу при 250 С в течение 1 ч, Колбу охладили до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре хлористым метиленом или хлороформом, Выделяют 21,25 г этилового эфира 6,7-дифтор,4-ди гидро-оксо-З-хинолин карбоновой кислоты. Вихор 84%, Т.пл. 305- 306 С. ИК-спектр (ю, см ): 820, 1100, 1195, 1300, 1395, 1505,.1625, 1695, 2800-3030, 3045-3300, Спектры ПМР (д, м,д.)Ж 1,52 т (ЗН, СНз,) = 7 Гц); 2,15 с (1 Н, К-Н), 4,64 кв (2 Н, СН 2, ) =.7 Гц); 8,03-8,60 м (2 Н, С Н); 9,47 с (1 Н, =СН). Найдено, %: С 57,20; 56,97; Н 3,47; 3,45; И 5,39, 5,38. Вычислено, %: С 56,92; Н 3,58; Й 5,53, С 12 Н 9 КР 20 з,Примеры 2 - 16 приведены в таблице.Чистота целевого продукта контролировалась определением температуры плавления и элементного анализа по азоту. целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут в среде насыщенных алканов С 12-С 18 или их смеси при молярном соотношении реагентов 3,4-дифторанилин:этоксиметиленмалонат, равном 1:1 - 1,1, температуре 210-254 С и концентрации исходных веществ 0,167-1,2 моль/л.1796623 Составитель У.ДжамилевРедактор Техред М.Моргентал Корректор Н.Гунь одстяенно издательский комбинат Патен мс г о р : ю Заказ б 29ВНИИП Тираж:ударственного комитета по изоб 113035, Москва, Ж, Рау