Способ получения 1-3-меркапто-(2s)-метилпропионил пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты

)ОРРОщ 3-меркапто-(28)- олидин-(28)-карбром- -(28) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТпо изов етениям и азу цтиямпРИ гкнт сссР(72) Янош фишер, Тамаш фодЛасло Добаи и Бела ИтеФко(2, Б)-НЕТИ)(ПРОПИОНИП-ПИРРО)ПП)ИН(28)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-3- меркапто-(29)-метнлпропионил)-пирро- лидин-(28) -карбоновой кислоть. (капто- прил), которая обладает снижающим кровяное давление действием.Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта эа счет проведения процесса в среде органического диполярного апротонного2растворителя, такого как (19)1-диметилФормамидр И,И-диметилацетамид или ди метилсульФоксид.Изобретение иллюстрируется следующими примерами. П р и м е р 1. 1 метил-пропионил-пирр боновая кислота . 10,56 г (0,0374 моль) 1(2)-метилпропионкл 1-пирролиди(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик получению 1-3-меркапто-(28) -метилпропионил) -пирролипин-(29)-карбоновой кислоты, которая обладает снижающим кровяное давление действием.Цель - повышение выхода и чистотыцелевого продукта. Получение ведутреакцией омега-галоген-ацилпролинас тиомочевиной и последующим гидролизом полученного при этом изотиурониевого соединения, 1 Роцесс проводятв органическом диполярном апротонномрастворителе, таком как (РАЙ-диметилФормамид, )РМ -диметилацетамид илидиметилсульФоксид.карбоновой кислоты и 3,04 г (0,0040 моль) тиомочевины растворяют . в 30 мл МРЯ-диметилацетамида в атмосфере азота реакционную смесь перемешивают при 60 ОС в атмосФере азота в течение 15-20 ч. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды. К полученному раствору добавляют при охлаждении водой со льдом и в атмосФере азота 6,00 г (09 12 моль) гидразингидрата, реакционную,смесь перемешивают 30 мин при охлаждении водой со льдом и последующие 30 мин - при комнатной температуре . К реакционной смеси добавляют 100 мп 57.-ного раствора серной кислоты, белый осадок отФнльтровывают, промывают водой, а затем дихлорметаном. фильтрат четыре раза экстраги(2 Я)-метилпропионил -пирролидинт-(2 Я) -карбоновой кислоты формулы с тиомочевиной и последующим гидролизом полученного при этом изотиурониевого соединения формулы Н 2 И 1СОО СН С Я СН 2 ГН СО М - ч у 2о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, процесс ведут в з 5000ч, 1 в 1 3 в Иерк-(2 Б, в метилпропионилв пирроли)ин-(2 Я) -карбоновая кислота.2.мл (О 02 моль) 50%-ного гидрази 1 о5на добавляют по каплям к перемешиваемому и охлаждае.ому водой со льдомраствору 2,59 г (0,01 моль) 1-(2 Я) -метил- изотиуронийпропионил -пирролидин-(28) - карбоксилата в 25 мл воды10в атмосфере азота. Реакционную смесьперемешивают последующие 30 мин приохлаждении, затем удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают. еще30 мин. Реакционную смесь снова охлаж одают до 10 С, обрабатывают смесью2 мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл водь." и перемешивают 30 мин.После добавления 6-10 г хлористогонатрия продукт трижды экстрагируют 20дихлорметаном порциями по 20 мл. Органические растворы соединяют, промывают 15 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 мл дихлорметана. Органические Лазы объединяют, высушивают над 25безводным сульфатом магния, фильтруюти испаряют при пониженном давлении,12,03 г маслянистого остатка перекристаллизовывают из 10 мл трихлорэтилена,кристаллы промывают н-гексаном и высушивают,Так получают 1 62 г целевого соединения, которое плавится при 103104 С. Выход составляет 80% от теоррии,фаз =-129 - 130;с=2, этанол) .Получение исходного соединения:моногидрат 1-3-бром(2 Я)-метилпропионил-пирролидин-.(2 Я) -карбоновойкислоты.403, 34 (О, 02 моль) 3-бром-метилпропионовой кислоты и 4,60 г(0,02 моль) гидрохлорида (Я)-пролинбензилового эфира растворяют в 50 млбезводного ди.,;лорметана и к по;.ученно-му раствору добавляют смесь 1,9 гтриэтиламина и 5 мл безводного дихлорметана и затем 3,92 г (0,019 моль)растворенного в дихлорметане (20 мл)Ы,И-дициклогексил - карбодиимида при0 С при перемешивании и охлаждении.Реакционную смесь перемешивают последующие 2 ч при 0 С и затем последующие 12 ч при комнатной температуре.Реакционную смесь фильтруют и фильт 55рат экстрагируют 20 мл 9%-ного раст-,вора соляной кислоты, 20 мл воды,5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и непосредственно после этого 76экстрагируют 20 мл воды. Органическую фазу вь,сушивают над безводным сульфатом магния и испаряют, Получают 6,40 г (95% от теории) бензилового эфира 1-3-бром-метилпропионил-пирролидин-(2)-карбоновой кислоты в виде светложелтого масла.Тонкослойная хроматография: силикагель, 3 ч. бензола, 1 ч.ледяной уксусной кислоты: К,=0,44 и 0,48 соотношение диастереоизомеров 1:1.Полученное масло растворяют в 60 мл этилацетата и к раствору добавляют 0,6 г 10%-ного палладия на активированном угле в качестве катализатора. Суспензию гидрируют при комнатной температуре и при атмосфер- ном давлении. Когда исходное соединение не обнаруживается более с помощью тонкослойной хроматографии, катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, органический растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Так, получают 2,00 г целевого соединения, которое плавится при 69-72 С.оВыход составляет 42,5% от теории,ф =-88,1 (с=1, этанол). Формула изобретения снНЬ - СН 2 - СН - СО - И1 (5) СООНСЮвзаимодействием омега-галоген-ацилпр олина, формулы(О На-СН,-СН-СО-МСООН1 б 50007 Составитель И,БочароваТехред М.Дидик . Корректор Н.Ревская Редактор И.Недолуженко Заказ 1526 Тираж 244 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101