Способ получения 1, 5-дибенз, -азепин-5-карбоксамида

СОЮЗ СОВЕТСНИХСаЮЩЛИСТИЧЕСНИКРЕСПУБЛИН авЯОп 07 В 223 РЕТЕ ОПИС оксами- получеС цетильбен не соа, аммиР 18 СН) ), ЭрнсКаупп, Б (СН) Аудщернхард агента 0710,1962.74,к. 1964 ерная ород), т исход ,70-мокислоты, лена 1 п(54) СПОСЬ,Г -АЗБ57) Изобшенствова трия слотой,э усоверния Изобретение от осится к способу нз-Ь,К-азепинрый используется отил проду водой 90 С.475 г получения 1,5-диб карбоксамида, кот качестве активног вещества в лекар- х ственных препарат Цель изобретени цесса. упрощение проП р суспеы и медл лоты . сус нои к при 3 дооа.натр3 ч шии в сначалводойполуча циан ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНГ 1 РИ ГННТ СССР(56) Патент СИА Р 294кл . 248-174, спубликЗаявка ФРГ Р 2307кл Ф 12 р 5/009 опубли Б ПОЛУЧЕНИЯ 1,5-ДИБИН-КАР БОКСАИИДАетение относится кному способу получе П р и м е р 1. 723 г (л 1%) три-. хлоруксусной кислоты растворяют в 600 мп толуола и в течение 1,5 ч добавляют приготовленный раствор к суспензии 407 г иминостильбена и 290 г цианата натрия в 600 мл толуола, поддерживая температуру за счет охлаждения равной 250 С. Избыток циановой кис лоты составляет 1,25 моль. Смесь выдерживают в течение 0,5 ч при 25 С, а затем в течение 1 ч при 50 С, после чего медленно добавляют к ней 1300 мп воды. Затеи ее охлаждают до 20 С и 5-дибензЪ,Е -азепин-карбда, который используется принии лекарственных препаратов .лью упрощения процесса иминосв органическом растворителе,держащем примесей воды, спиртака и амина, подвергают реакции20-80 С в присутствии кислого(уксусная, трихлоруксусная, скислоты или хлористый углеводвзятого в количестве 1-123% оного иминостильбена, с 1, 25-1лярным количеством циановойкоторая может быть также полу81.йц при обработке цианата натрихпоруксусной или серной киили хлористым углеводородом. тровывают выпадающни в осадокт, который промывают толуолом,и высушивают в вакууме при 85 Выход полученного карбамазепина и м е р 2. 25 г.иминостильбена дируют в 180 мл уксусной кис енно смешивают полученную зию с 14 г (6 1,3%) 96%-ной серслоты. К приготовленной смесиС и интенсивном перемешивании яют порциями 13,5 г цианатаСмесь перемешивают в течение и 30 С, отАильтровывают выпав." осадок продукт и промывают его а уксусной кислотой, а затемПосле сушки при 80 фС в вакууме ют 29,5 г карбамазепина. Избыток ой кислоты составляет 1,7 моль, П р и м е р 3. Суспендируют 68 г цианата натрия в 1000 мл уксусно-этилового эАира и пропускают через приготовленную суспензию при перемешивании при комнатной температуре 40 г газообразного хлористого водорода. Через 4 ч отАильтровывают образующийся хлорид натрия, а прозрачный Фильтрат смешивают с 155 г иминостильбена. 10 Реакционную смесь выдерживают в течение 4-5 ч при 50 С охлаждают затем до 0 С и отАильтровывают выпавший в осадок продукт. После промывки небольшим количеством уксусноэтилового эАиора и высушивания при 80 С в вакууме получают 177 г карбамазепина, Избыток циановой кислоты составляет 1,35 моль.П р и м е р 4. Суспендируют 17,4 г иминостильбена и 2,3 г иминостильбен гидрохлорида в 250 мл толуола, суспензию нагревают до 80 С и пропускают через нее в течение 1,5 ч 6,5 г моно- мерной циановой кислоты в токе азота, после чего реакционную смесьвыдержи" 25 вают в течение 0,5 ч при 100 С. После охлаждения до 5 С отФильтровывают выпавший осадок, четырежды промывают его холодным толуолом и высушивают при 60 С в вакууме. В результате получают 18,5 г карбамазепина, Избытокциановой кислоты составляет 1,5 моль,П р и м е р 5, 17,4 г иминостильбена и 2,3 г иминостильбеигидрохлори", 35 да суспендируют в 250 мл ксилола смесь изомеров), пропускают через суспензию при 20 фС 6,5 г мономерной циановой кислоты в токе азота и выперь живают смесь в течение 4 ч при зО , щ Затем ее охлаждают до 0 С, осадок отФильтровывают и промывают ксилолом.оПосле высушивания при 80 С в вакууме получают 22, 1 г карбамазепина, Избыток циановой кислоты составляет1,5 моль.П р и м е р б, 19,3 г иминостильбена суспендируют в 200 мл 1,2".дихлорэтана и затем пропускают через суспензию вначале 4,5 г 1237) хпористого водорода, а затем 6,5 г газообразной циановой кислоты в токе азота). Эту операцию проводят в течение 5 ч, пропуская указанные реагенты порциями 1 После этого смесь выдерживают в течение 1 ч, отАильтровыващт выпавший осадок и промывают его сначала 1,2- дихлорэтаном, а затем водой. Избыток циановой кислоты 1,5 моль. После высушивания в вакууме при 60 фС получают 160 г карбамазепина.Таким же образом полученную реакционную смесь после окончания реакцииупаривают, остаток смешивают с холодным толуолом отФильтровывают, промывают последовательно толуолом и водойи высушивают в вакууме при 60 С. В результате получают 22,5 г карбамазе- .пина,П р и м е р 7. 29,0 г иминостильбена суспендируют в 150 мл уксусноэтилового эФира при 20 С и пропускают через суспензию сначала О,б г хло-,ристого водорода, а затем 9,7 г газообразной циановой кислоты в токе азота). Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.После ,5-часового перемешиванияпри 20 С выпавийй осадок отАильтровывают, промывают уксусно-этиловымзФиром и высушивают в вакууме при60 С, В результате получают 32,0 гокарбамазепина.При проведении опыта аналогичнымобразом, но при 50 С было получено29,4 г карбамазепина, Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.П р и м е р 8 . 19, 3 г иминостильбена суспендируют в 200 мл уксусно-этилового зАира и добавляют к приготовленной суспензии 1,0 мл 98 Е-ной серной кислоты. При 25 С через смесьпропускают 6,5 г мономерной циановойкислоты в токе азота), оставляютее на ночь, упаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в толуоле. После Фильтрации, промывки отАильтрованного осадка толуолом и водой ивысушивания в вакууме прч 80 С получают 19,7 г карбамазепина, Избытокциановой кислоты составляет 1,5 моль.П р и м е р 9. 19,3 г иминостильбена нагревают со 100 мл уксуснойкислоты до 45 С, в течение 1,5 ч пропускают через смесь 6,5 г мономернойциановой кислоты в токе азота) и выдерживают затем в течение 12 ч при40 С,:осле охлажпения до 15 С отфильтровывают выпавший осадок, промывают его холодной уксусной кислотой, ои высушивают в вакууме при 60 С.Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды,взятых в соотношении 7:3. В результате получают 19,1 г карбампзепина.П р и м е р 19. 29,0 г иминостильбена нагревают с 150 мл уксусной