Способ получения замещенных хиназолиндионов

о,-СН, где К ли галоОСУДАРСТВЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР делАм изОБРетений и ОткРытий(72) Стенли С. Белл, ДональдРоберт фалотико, АльФонсо Лжи Виктор Т.Бандурко (ПБ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1 ЦЕННЬХХИНАЗОЛИНДИОНОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частностиспособа получения замешенных хиназлиндионов (ХД) обшей формулы,80 1409129 А 3 ген, проявляющих кардиотоническую активность, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса, Синтез ХФ, 6р Д зальдегида формулы С (ОК,) С (ОК,) - СН СК-С(ИО ш С"С(0)Н, где К и К 1 имеют указанные значения, которое окисляют, например, КМпОдо производного 6-нитробензойной кислоты. Затем нитрогруппу каталитически восстанавливают в аминогруппу и далее обрабатывают цианатом щелочного металла, предпочтительно с цианатом калия. Испытания показывают, что ХД обладает высокой кардиотонической активностью, т,е. при общей дозе 0,875 - 1,875 мг/кг снижают средйее артериальное давление на 9-147, повы шают частоту сердцебиения на 5-243, силу сокращения миокарда на 28-1483, а также позволяют изменить величину давления со временем на 21-653,з.п, Ф-лы, 1 табл.Изобретение относится к способу получения новых замешенных хиназолиндионов общей формулы ов, о О 0 й алкил К -ни К -во 2 гд н,ю активород или гало кардиотоничес ые могут найт нляюших ь кото рименение дицинеелью изобрете является полуе замешенныхдающих кардио и по комплек инаэолиндионон, онической активно у свойств, оказын рдечную деятельаналогон в ряду че об ть щих влияние на с сть не имеющих наэолиндионов. Пример 1 тробензойная ки-Димето лота К 2,3-дим гиду (33 г в 12-литров етокси-нитробензальдедобавляют ацетон (2,5 л) й колбе, Добавляют насыор (приблизительно 60- анганата калия до тех щенный раст65 г/л) пермпор, пока тне покаэыва фия 30о кослоиная хроматог отсутствие исходи Ип Пример 2. 2 токсибензойная кислоСуспензию 2, 3-дим бенэойной кислоты (5 ЕВОН (200 мл) подвер Рй/С (5 Х О 5 г) и с в аппарате Парра при (3,15 кг/см ) в тече онную смесь отфильтр воритель удаляют иэ чают полутвердый оса Аминоди токси-нитрог, 22 моль) вают обработкеесь гидрируютданлении 45 рндие 1 ч, Реакцивывают и растильтрата. Полуок беловатого ала. Для этого требуется прир л перманганата, Реакционную смесь фильтруют с целью удаленияОе и промывают 2,5 н. КОН и ацетоном (по 2 л каждого), Соединенные фильтраты выпаривают досуха и подкисляют концентрированной НС 1. Осажденное твердое вещество отфильтровывают промывают водой (250 мл) и 40 сушат. Твердое вещество растворяют в 2 л ацетона, обрабатывают МнЯО и древесным углем, выпаривают до 500 мл и охлаждают до 5 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают аце тоном и гексаном, сушат и получают целевой продукт (234 г, 65,77) т. пл. 87"189 С.атунаг-инпл В дальнейших примерах опся получение исходных соедиисходя из О-ванилина,ынаетний,е р 5. 2-Бенэолсульфометоксибензальдегид. При оксицвета. После кристаллизации из изопроланола получают целевой продукт3 8 г (8673) т, пл, 71-72 фС.П р и м е р 3, 5,6-Диметокси,4(Н ЗН)-дион.2-Амино,6-диметоксибензойнуюкислоту (10,5 г,532 ммоль) растворяют н ледяной уксусной кислоте(100 мл), в раствор постепенно добавляют цианат калия (10,8 г1330 ммоль) н 120 мл НО и перемешивают 2 ч при 60 С. Охлаждают реакоционную смесь до 20 С и вводят гранулы гидрата окиси натрия (78,2 г196 моль) при поддержании темперры ниже 60 С, Реакционную смесьренают при 90 С в течение 45 мин.После охлаждения в ледяной бане выпавшую в осадок натриевую соль отфильтровывают, снова суспендируютв НО (120 мл), подкисляют (до рНЗ)концентрированной НС 1, охлаждают ифильтруют, получают сырой продукт,После перемещивания с растиранием нтеплом изопропаноле получают белоетвердое вещество (6087) с т. пл.266=268 СП р и м е р 4. 5,6-Диметоксихлорхиназолин,4(1 Н,ЗН)-дион.Суспензию 5,6-диметоксихиназолин 2,4(1 Н,ЗН)-диона (4,0 г, 8 ммоль)в СН"1 (1000 мл) подвергают обработ 3ке И-хлорсукцинимидом (4,6 г,34,4 ммоль), Смесь нагревают с обратным холодильником с одновременнымперемешиванием в течение 18 ч. Образуется светло-коричневый раствор, который охлаждают и промывают 103-нымводным раствором тиосульфата натрия,Органическую фракцию сушат над безводным МАЗО, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получаетсякоричневое твердое вещество. Послеперемешинания с растиранием в изопропаноле с последующей обработкойтеплым метанолом получается продуктв виде светло-коричневсго твердоговешества: 2,4 г (522 Х) тпл. 282284 ОС. Используя И-бромсукцинимид по"лучают 5,6-диметокси-бромхинаэол ,4(1 Н, ЗН)-дион с выходом 7633т , 264-266 С.В раствор ХаОН (166 г, 4, 5 мол )н 2 л воды вносят О-нанилин (350 г,2,3 моль). В суспензию добавляютбенэолсульфонилхлорид (485 г,2,74 моль) при 20-25 С н течение1 ч. Образующийся твердый продуктотфильтровывают, проь 1 ывают 2 л водыи сиона растворяют в СНС 12, Растворсушат над М 8804 и выпаривают до образования суспенэии. Твердый продуктотфильтровывают, фильтрат дополнительно выпаривают и отфильтровывают.Твердое вещество промывают МеОН исушат в вакууме, получают целевойпродукт (511 г, 81,47), т. пл. 120122 С (МеОН).1 25 П р и м е р 6, 2-Бенэолсульфонилокси-метокси-нитробенэальдегид202-Бенэолсульфонил-метоксибенэальдегид (250 г, 0,85 моль) вносятв 903 НЮО (2250 мл) с перемешинанием при -2 фС в течение 10 мин, перемешивают в течение 5 мин и выливаютв 80 кг измельченного льда. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, Твердое вещество и фильтрат экстрагируют СНС 1,экстракты промьвают водным раствором 30КСОЭ, сушат над М 8804 и выпариваютс добавлением еОН, который вытесняют СНС 1 до 400 мл, охлаждают, фильтруют и твердое вещество промываютМеОН и сушат в вакууме, получают аль- Здегид (188 г, 652), т. пл. 152-155 С.Спектр ЯМР СРС 1 (тетраметилсилан): д. 3,73 (с. 1 Н, ОСН); д. 71-8,20 (м., 9 Н, АгН, 1 О,3) (с. 1 Н,П р и м е р 7. 2-Окси-метокси 6-нитробенэальдегид.2-Бенэолсульфонилокси-метокси 6-нитробенэальдегид (115 г, 0,39 моль). растворяют н 6 л МеОН и нагревают с 4обратным холодильником при одновременном добавлении раствора КОН (68 г,1 моль) в 145 мл Н О. Полученную густую суспенэию охлаждают до 30 С и,отфильтровьвают. Твердое веществосуспендируют в 1,5 л воды и подкисляют концентрированной НС 1 (150 мл).Суспензию экстрагируют СНС 1, экстракты сушат, над Мр 804 и выпаривают.Твердое вещество растворяют с МеОН(каждый д. 3 9, каждйй 1 Н, 4,5 Н);0,48 (с. 1 Н, ОН); 12,45 (с. 1 Н,СНО),П р и м е р 8, Калиевая соль 2 окси-метокси-нитробензальдегида,Соединение иэ примера 6 (200 г)диспергируют н метаноле (8 л) и нагревают до 60 С, В эту смесь добавляют раствор КОН (127 г) в воде(270 мл) н течение 30-60 мин. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждаютОдо 25-30 С, фильтруют и твердое вещество промывают МеОН (1 л). Полученное оранжевое твердое вешествосушат в вакуумной печи, получают целеной продукт (132 г, 953) .П р и м е р 9, 2,3-Диметоксинитробенэальдегид.Калиевую соль иэ примера 8 (396 г)суспендируют н диметилформамиде(8 л) и эту суспензию вносят н однолитровую колбу, содержащую 800 г карбоната натрия, Вносят диметилсульфонат (420 мл) в виде отдельных порцийпри 60 С в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение ночи, К СО з промывают ацетоном,промывки вносят в остаток от дистилляции и растворитель снова удаляют ввакууме.Высушенный остаток обрабатываютводой (1 л) и экстрагируют СНС 1Экстракты сушат, выпаривают и продукткристаллиэуют из метанола, получаютпродукт (335 г, 943) с т.пл109 фС. Кардиотоническая активность изучалась на анестеэированных собаках.Взрослых собак дворняжек анестезировали пентабарбиталом натрия (45 мг/кг; путем внутрибрюшной инъекции) и делали им искусственное дыхание, Измеряли их артериальное давление через бедренную артерию и пульсовое колебание давление испольэовали для перевода кардиотахометра на частоту сердцебиения (НК). Определяли давление левого желудочка с помощью катетера Миллера и по величине этого давления определяли ЙРЙТ дОсуществляли правую таракотомию и определяли минутный объем сердца (СО) путем измерения восходя" щего аортного кровотока посредством40929 6 ОВ, электромагнитного датчика для измерения расхода в потоке. Измеряли силу миокардного сокрашения (СР) посредством тензодатчика Вальтона Броуда вшито 5 го в правый желудочек. Регистрировали также отведение П в электрокардиограммеВводили стандартную дозу допамина с целью определения миокардной реактивности. Соединения вво дили путем внутривенного вливания, и вызванные введенной дозой эффекты испытываемого соединения на среднее артериальное давление (МАР), частоту сердцебиения (НЕ), (йР/йТр), силу сокращения миокарда (СР) и СО были выражены как процент изменения по сравнению с контрольной предварительной обработкой.Данные биологической активности 20 (в процентах от контроля) приведены в таблице.Таким образом, предлагаемые соединения, обладающие высокой кардио- тонической активностью и по комплек су свойств не имеющие аналогов в ряду хинаэолин-дионов, могут найти;применение в медицине. нХО 2 в,о ОВ ОН002 й О СООН формула изобретения30 где В. и Е имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с цианатомщелочного металла.2. Способ по и. 1, о т л и ч а -ю щ и Й с я тем, что окисляющийагент представляет собой,перманганат 40 калия.3. Способ по п. 1, о т л и ч а -ю ш и й с я тем, что цианат щелочного металла представляет собой цианат калия. О 6 89 65 14 21 84 22 28,875 4 1,875м е ч а н и е. Йр/д 1. - степень изменения давленн со временем 1, Способ получения замешенных хинаэолиндионов общей формулы В, Н где В- низший алкил;Е - водород или галоген, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное 6"нитробенэальдегида общей формулы где К и Е имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с окисляюшим агентом, образовавшееся производное 6-нитробенэойной кислоты общей формулы где К и К имеют указанные значения, подвергают каталитическому восстановлению водородом, полученное производное 6-аминобензойной кислоты обшей формулы