Способ получения гидрохлорида или кислого фумарата 1, 1-ди(н пропил)-н-бутиламина

(57) Изо ких амин Бюл. 1 фниче73,Ь В,Б 11. С., Меа А пяди.ала оцп В1969 8, 168 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ь Пижероль, Пьер Эимар,Вернье и Жан-Пьер Вебенек(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДАИЛИ КИСЛОГО ФУМАРАТА 1,1-ДИ(Н-ПР11 ИЛ) - Н-БУТИЛАМИНА 7 С 87/127 // А 61 К 31 бретение касается алифатичесов, в частности гидрОхлорида (1) или кислого фумарата(11) 1,1- ди(н-пропил)-н-бутиламина, которые могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с повышенной активностью и низкой токсичностью получены новые 1 или 11. Их синтез осуществляют обработкой 1,1-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианата или Б-формил,1-ди(н-пропил)-бутиламина НС при 95-100 С и полученный Т выделяют или последовательно обрабатывают гидро- окисью щелочного металла и фумаромой кислотой для выделения ТТ. Выход Т 64-903, Т.пл. 220 С. Выход 1 - 1007, Т.пл. - 216 С. Испытания Т и 1 показывают, что они оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резерпином и нейролептическими средствами, при дозе, которая в 2 и 3,3 раза менее токсична по сравнению с амантадином. 1 табл.Изобретение относится к способу получения новых химических соединений гидрохлорида кли кислого Фумдрдта 1,)-ди(н-пропил)-н-буткпамкна рормулы 5(Сн СНтСН ) С - ЛН,обладающих антипарккнсоническим дей ствием и ингибирующих резерпиновуюи нейролепткческую кататонии.Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений в ряду алкфаткческих аминов,содержащих аминогруппу у треткчегго15атома, углерода, с улучшенным Фармакологическим действием,П р и м е р 1. Получение 11 - ди(н-пропил)-н-бутилкзоциандта,В двухлитровую трехгорлую колбу,снабженную водяным холодильником,механической мешалкой, те;мометроми капельной воронкой, помещают )44 ггидроксида натрия в виде ".аблетоки 1200 мл воды, Раствор охлаждают 25до 5 С и при перемешиванки медленноодобавляют 48 мл брома. Добавлениеброма осуществляют в течение 2 ч,оа заъем при 0 С к желтовато-зеленомураствору добавляют 1)1 г 2-ди(нпропил)-валерамида. Перемениез;Ееивсмеси продолжают в течение 4 ч прко,0 С. Маслянистую фазу затем экстрагируют тремя порциями диэтиловогоэфира (по ЗОО мл каждая) к эфирнуюфазу дважды промывают 100 мл воды,высушивают над сульфатом магния иупаривают в вакууме, Полученное таким образом желтое масло отгоняютпри пониженном давлении в 5 мм рт,ст.,)0Таким образом, получают 105 г бесцветного 1,)-дк(н-пропил)-ез-бутилиэоцианата.оТемпература кипения 7879 С придавлении 5 мм рт.ст., выход 95%,Получение гидрохлорида ),)-ди(нпропил)-н-бутиламина.В трехгорлую колбу, оборудованнуюмеханической мешалкой, капельной воронкой, термометром и холодильникомпомещают 200 мл воды и 90 мл концентрированной хлористоводороднойкислоты (й = 1,19), Раствор ккслосты нагревают до 90 С и затем присильном перемешивании медпенно прибавляют )05 г 1,1-ди(н-пропил)-нбутилизоцианата, полученного так,как было описано ранее, Операция добавления продолжается в течение 1 ч,после чего;едк Еееоееую среду нагреведют в течение 4 ч при температурев интервале от 95 до 100 С. Смесьзатем охлаждают цо температуры прибвлизительно О С е еолученные таким образом кркстдлпы отфильтровывают, зысушив нд оздухе, д затем в зксикдторе в присутстик еидрокскда ка.лия, Таким образом, выделяют 99 г гкдрохлоридд 1,)-ди(н-пропил)-н-бутилдминд в диде белого крксталлическсго порошка,Продукт е;давится (с сублимацией)о,при температуре более 220 С, выходеелевого продукта 90%.Получение кислого фумарата 1,)вде:(н-пропил)-н-бу,илдмкна,К рдстезо",у 116 г ,0,01 моль) Фумдровой кисноты в 20 мл ацетона медленно добавляют 1,57 .- (0,01 моль,г,)-ди(н-пропил-н-буткзедмкнд (и- 1,4349), растворенного в 10 млДЕ,ЕтОНа, ПРНЧЕМ Этот аМИН ГОтОВЯткз полученного ранее гидрохлорида и30%-ного водного раствора гкдроксиданатрия. Смесь перемешивают в течениеч, а затем крисаллы, которые образуются, фильтруют под пониженным давпением, промьгвдют ацетоном и сушатв вакуумеТаким образом, получают кислыйФумарат 1,1-дк(н-пропил)-н-бутиламинд в виде белого порошка, Т,ккп,а216 С (с сублимацией) выход )00%,П р и м е р 2. Получение ),1-ди(.-пропил )-н-бутанола.В 250 мл трехгорлой колбе, оборудованной механической мешалкой, вводом дзота, кдпельной воронкой и термометром,помещают в атмосфере азота2,8 г ,0,2 моль) пития в малъех до(эдх и )00 мл безводного и очищенноготетрагкдрофурана. Суспензию лития во,тетрагидрофурдне охлаждают до -20 Си затем прк перемешивании медленнодобавляют смесь 22,8 г (0,2 моль)дя(н-пропил)кетонд и 30 г (0,2 моль)плюс 10% избытка пропилбромкда, Стадия добавления длилась около 3 ч,во время ксторого поддерживают темопературу - 20 С, Раствору дают отсгояться в течение приблизительноч при комнатной температуре, азатем концентрируют. Полученное такнм образом масло помещают в воду,зкстрагируют дкэтиловым эфиром, последний отгоняют при пониженном давлении, 292666Таким образом получают 21 г 1,вди(н-пропил)-н-оутанола в виде жидкости, которая имеет слегка желтоваотый цвет, Т.пл. 78 - 80 С при0,15 мм рт.ст выход 607, 5Получение гидрохлорида 1,1-ди(нпропил)-н-бутиламина.В 250 мл трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой, холодильником ипогружным термометром, помещают6,5 г (0,1 моль) сухого цианида калия в виде порошка, 14,ч г(0,083 моль) 1,1-ди(н-пропил)-н-бутанола и 12 мл уксусной кислоты, Пе 5ремешивая медленно добавляют смесь25 г концентрированной серной кислоты (с 1. = 1,83) и 12 мл уксусной кислоты. Прибавление продолжают около2 ч, в это время поддерживают темопературу около 50 С. Реакционнуюосмесь и 1 гревают до 70 С в течение2 ч и потом медленно приливают к воде, охлажденной льдом. После этого25ее нейтрализуют 207.-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир упаривают и получают масло, включающееИ-формил-,-ди(н-.пропил )-н-бутиламин.Продукт, полученный таким образом, подвергают кипячению с обратнымхолодильником в течение 2 ч в среде20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, Во время охлаждения 35гидрохлорид амина кристаллизуется.Его отфильтровывают и промывают ацетоном.Таким образом получают 11 г гидрохлорида 1,-ди(н-пропил)-н-бутиламина в виде белого порошка. Выход647. Температура плавления - 220 С(с сублимацией),Изучение Фармакологических свойствполучаемых соединений проводят следующим образом. Для исследования антипаркинсонического действия соединений, связанного с доламинэргическими свойствами, был использован стандартный тест.Подавление кататонии у мышей, вызванной резерпином и нейролептиками.Подавление кататонии, вызванной резерпином. 55После введения крысе определенных доз резерпина наблюдают появление некоторых симптомов, в частности птоз ( опущение верхнего века), ка татонию и падение общей температуры.Эти симптомы вызываются истощением внутригрануляционного резервногопула биогенетических аминов в синаптических окончаниях. Исследуемые соединения вводят перорально в виде водного растворагруппе крыс из О самцов линии ОБАвесом приблизительно от 150 до200 г, Тридцать минут спустя внутрибрюшинно вводят 5 мгкг резерпина.Три часа спустя после инъекции резерпина животное подвешивают за четыре лапки к горизонтально растянутой проволоке на расстоянии в 15 смот земли, Кататония была у тех животных, которые удерживали приданное им положение по крайней мере втечение 30 с, Каждое животное, которое удерживает приданное таким образом положение, получает отметку 1,а те, которые не удерживают указанной позиции, получают отметку О,Максимальная отметка на группу, таким образом, составляет 10, Идентичные испытания предприняты с контрольными животными, которые получалитолько резерпин и ни одного из изучаемых соединений,В таблице представлены результаты(структурный аналог) 100 Эти результаты показывают, что соединения 1 и 11 так же активны, как и амантадин, но в дозах, которые в 20 и 33,3 раз меньше, чем доза амантадина.Подавление кататонии, вызванной нейролептиками.Блокирование допаминергических рецепторов нейролептиками в экстрапирамидной системе вызывает кататонию1292 ббб регистрировали следующие результаты в сравнении с амантадином:Соединение .Р (мг/кг) г 1 ООАмантадин 1050 Результаты показывают, что соединения в соответствии с изобретением в общем более токсичны, чем аманПоказатель2033,310 Амантадин формула и з о б р е т е н и я Способ получения гидрохлорида или кислого фумарата ,1-ди(н-пропил)-нбутиламина формуль:(СНСН 7 СН 7 Составитель 10. КроловТехред А.Кравчук Редактор Г. Волкова Корректор Л. Пилипенко Тираж 372 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва Ж, Раушская наб., д, ч/5 Заказ 292/60 Производственно-полиграФИческое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 у крысы, Кататонию диффереицируют отседативных свойств посредством испытания, использованного выше для ката.тонии, вызванной реэерпином. В настоящем случае используют такую жесистему отметок. Пероральную дозуизучаемого соединения в водном растворе вводят группам из 10 самцовкрыс линии ОРА весом от 150 до200 г. Через тридцать минут внутрибрюшинно вводят дозу прохлорперазина12,5 мг/кг. Через три часа послеинъекции последнего соединения измеряют кататонию. Идентичные испытания проводят с контрольными животными, которые получают прохлорперазин,но ни одного из изучаемых соединений.Полученные результаты с перечисленными выше соединениями в сравнениис амантадином полностью соответствуют, данным таблицы,Зти результаты показывают, чтосоединения 1 и 11 в 20 и 33,3 разактивнее амантадина, Более того, соединение 1 при такой небольшой дозе,как 1 мг/кг, приводит к 70%-ному подавлению кататонии, вызванной нейрслептиками.Дополнительные испытания, проведенные с получаемыми солями 1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламина показали,что такие соединения лучше, чем соответствующее свободное основание,ЗД 01, 1-ди(н-пропил)-н-бутиламинв фсрме гидрохлорида и в форме свободного основания составляет0,024 моль/кг и 0,030 ммоль/кг соответственно. Кислый фумарат 1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламина более активен, чем свободное основание или егогидрохлорид (на 20-40%).Острая токсичность,В испытании на острую токсичностьЮ 0 определяют. на мышах путем перорального введения, используя методЛичфилда и Уилкоксона, Соединениевводят в водном растворе и периоднаблюдения составляет 10 дней послевведения изучаемого соединения. Затадин,"0 Однако токсико-фармакологическийкоэффициент:, где ЗЧ представЭД"юОляет эффективную дозу, которая дает100%-ное подавление кататонии, показывает следующее:Соединение11 Зти цифры показывают, что соединения 1 и 11 оказывают общее подавляющее действие на кататонию, вызванную резергином и нейролептическими 25 средствами, г.:ри дозе, которая в 2 и3,3 раза соответственно меньше токсичной дозы в случае с амантадином, т.е, являются более эффективными. о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью разработки способа полученияновых соединений в ряду алифатических аминов, содержащих аминогруппу41 у третичного атома углерода, с улучшечным фармакологическим действием,,1-ди(н-пропил)-н-бутилизоцианатили И-формил,1-ди(н-пропил)-н-бутиламин обрабатывают соляной кислоотой при 95-100 С и полученный гидрохлорид 1,1-ди(н-пропил)-н-бутиламинавыделяют илн последовательно обрабатывают гидроокиськ щелочного металлаи фумаровой кислотой,