Способ совместного получения 1, 3-бис ( -галогеналкил) и -( -галогеналкил)-5, 5-диэтилбарбитуровых кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯИ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ кмЩ 5,гН -В 0 М 0 Ф .ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Казанский филиал Ордена Трудового Красного, Знамени институтаорганической и физической химииим. А.Е.Арбузова(54)(57) СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-бис-(ш -ГАЛОГЕНАЛКИЛ) И.801036725 А 3(5 Н С. 07 Р 239 62 // А 61 К 31 515 И- М-ГАЛОГЕНАЛКИЛ )-5,5-ДИЭТИЛБАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ общей формулы й где Н = (,СН 2)пнаЦ Н= Н или (СН 2 )и На 1;и = 3-6 при и = 3 или 6 На 1-С 1; при п = 4 или 5 Най-Вг, путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты а и с( о-дигалогеналканов, взятых Е в мольном соотношении 1:4-5, в диметилформамиде при температуре 35-90 СИзобретение относится к способу совместного получения новых биологических активных соединения 1,3-бисв,(ш-галогеналкил )-и И-(м-галогеналкил )-5,5-диатилбарбитуровых кислот общей фор мулы 5О 12С 2 Н 5 34-Е ) где Н - (СН 2)и На 21Н- Н или (СН 2)и На 2;и = 3-6, при и = 3 или б, Най -С 1;,при и = 4 или 5, Най - Вг,которые могут найти применение в медицине,Известны способы получения 1,3-бис-галогенилалкил,5-дизамещенныхбарбитуровых кислот общей формулы 20 25 О гй где Н 2 - Н, (СН 2)и; Най- Р, Вг, СХ; и=1,2 у Н . - алкил; 30 Н 1 - алкил, фенил. 1, 3-Бис- (галогенметил )-барбиталы получены при обработке соответствующего барбитала смесью СН,О, СН СОНай и ННа 1 в присутствии 2 иСЪ 2,ЯиС 4 или ЯИВг 4 (.11 или при взаймодействии 1,3-бис-(метоксиметил )-барбитала со смесью СНЗСОНа 2 и ЯиНа 2421.Известен способ получения 11-(р - -хлорэтил )- и 1,3-бис-(р-хлорэтил )- 4 -5,5-диалкилбарбитуровых кислот (11, и = 2 ) путем алкилирования калиевых солей 5,5-диалкилбарбитуровых кислот бис(хлорэтил .)сульфатом (3 ).Известны способы получения М 45 -галогенпропил )-5,5-диалкилбарбитуровых кислот путем присоединения галогенводородов к соответствующим Б- -аллил,5-диалкилбарбитуровым кислотам или взаимодействием И-Ь-галогенпропил )мочевины с дихлорангидридами диалкилмалоновых кислот 14).Однако ни один из известных способов не позволяет получить 1,3- -бис(о-галогеналкил ) и Н-(М-галогеналкил )-5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты, где атом галогена находится на расстоянии трех и более ме" тиленовых групп от атомов азота пиримидинового цикла.Главным недостатком известных 6 О методов является отсутствие вариабельности: для каждого значенияи (5)приходится использовать инди-видуальный способ получения соответствующей И-галогеналкил,5-дизаме" 65щенной барбитуровой кислоты. Кроме того, некоторые из приведенных способов ( например Й, где и = 2 ) сложны и многоступенчаты.Цель изобретения - простой одностадийный спосОб совместного получения 1,3-бис(ь-галогеналкиэ ) и М-(ы-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.Поставленная цель достигается способом совместного получения 1,3- -бис(ы-галогеналкил )- и Б-(сО-галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот общей формулы (1 ) путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-, -диэтилбарбитуровой кислоты и о(, о-дигалогеналканов, взятых в мольном соотношении 1:4-5, в среде диметилформамида при 35-90 С.оСпособ позволяет получать совместно 1,3-(ь-галогеналкил )- и И- (ю-галогеналкил )-5, 5-диэтилбарбитуровых кислот в одну стадию. Процесс взаимодействия солей барбиталов с о(,со -дигалогеналканами сложный и неоднозначный, может привести к большому числу разнообразных бициклических и полимерных продуктов, характер взаимодействия.натриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты с с 1.,м-дигалогеналканами определяется соотношением реагирующих веществ и температурным режимом.Строение полученных соединений доказано на основании данных ИК- и Уф"спектроскопии и элементного анализа, Индивидуальность соединений подтверждена тойкослойной хроматограФией. Ст доказ Уф-сп лиза подтв графи Х тонко геля катор подклроение полученных соединений ано на основании данных ИК и ектроскопии и элементного анаИндивидуальность соединенийерждена тонкослойной хроматоей.роматографию осуществляют вм слое широкопористого силикапо Питри с люминисцентным инди ом для УФ 254 на алюминиевой адке. Проявления ведут в следующих системах: бензол-петролейный эфир 20:1, гексан:хлороформ:метанол 170:150:1; гексан:хлороформ:метанол 10:9,5:1; бензол:метанол 1:0,8.П р и м е р 1. Получение мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой.кислоты. В 200 мл воды растворяют 13,00 г ВаОН и к полученному раствору прибавляют 60,00 г диэтилбарбитуровой кислоты, Прозрачный раствор выливают в 2000 мл изопропилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, .промывают бензолом, эфиром. Полученную натриевую соль сушат азеотропно бензолом.Совместное получение И-(-хлор- пропил ) и 1,3-бис-ф-хлорпропил )- -5,5-диэтилбарбитуровых кислот.К 15,00 г мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в 150 мл абсолютного диметилформамида при перемешивании добавляют 41,00 г 1,3-дихлорпропана. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 60-85 С до рН 7. ДМФА и избыток 1,3-дихлорпропана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 200 мл бензола, Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой, еще раз бензолом и выделяют 4,5 г исходной 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты. Бензольный фильтрат концентрируют в вакууме, хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом хлористым метиленом, н-пропиловым спиртом. После упаривания эфирных и бензольных Фракций получают 8,5 г (69) 1,3-бис-(у.-хлорпропил )- -5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла, п = 1, 5030 3 Нл 10, 397 р Н О, 536.Найдено,: : 50,051 Н 6,60;В 8,48 у С 2 20,99.С 4 Н 2 С 120 зВВычислено,Ъ: С .49,85; Н 6,53;Б 8,30; СХ 21,06.ИК-спектр: ) см-, КВг: 1692, 1755 (С = О)Из Фракции н-пропилового спирта получают 4,00 г (21) Н-(у-хлорпропил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты . в виде малоподвижного масла, которое закристаллизовывается; т.пл. 86- 88 С (петролейный эфир-бензол ).Найдено, : С 50,80; Н 6,80;Б 10,57; С 2 13,56.(Молекулярная масса:найдено 257,8;. вычислено 260,5 ).ИК-спектр: 4 ,см-, КВг: 1685, 1720, 1760 (С = 0 ), 3145, 3240 (НН) .П р и м е р 2. Сов естное получение Н-(в-бромбутил ) и 1,3-бис (ы-бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислотК 20,00 г мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в 200 мл абсолютного ДМФА при перемешивании добавляют 84,00 г 1,4-дибром бутана. Реакционную смесь йеремешивают при 35-65 С 4 ч до рН 7. ДМФА и и избыток дибромбутана отгоняют в вакууме.,Остаток обрабатывают 200 мл бензола и выделяют 5,0 г исходной барбитуровой кислоты. Бензольный раствор концентрируют и хроматографируют на колонке с окисью алюмининия. Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром,хлороформом, н-пропиловым спиртом.После упаривания фракцией эфира получают 13,70 г (65 ) 1,3-бис-(Ф-бромб-тил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоРКо 5 ты в виде прозрачного масла п1,5220. Н, 0,414; Н 0,570.Найдено, : С 42,6 В; Н 5,55;.Б 6,42;Вг 34,92.С 16 Н 26 Вг 20 0310 Вычислено, : С 42,30; Н 5,72 рБ бк 16 еВг 35 ю 20.ИК-сцектр: 1, см-, КВг: 1700,1760 (С = 0 ).Из фракций хлороформа и н-пропи лового спирта выделяют 5,6 г (19)Н-(щ-бромбутил )-5,5-диэтилбарбитуро.вой кислоты в виде малоподвижногомасла которое при стоянии закристалВолизовывается, т. пл. 80-81 С ( бензолпетролейный эфир ), В 0,558;Н 0,586.Найдено: С 45,18; Н 5,95;Н 8,99; Вг 24,96.С 12 Н.9 ВгН 20Вычислено, Ъ: С 45,15; Н 5,95;Н 8,76; Вг 25,08.25(Молекулярная масса 322, вычислено319).ИК-спектр: ), см , КВг: 1680,1720 г 1760 (С = 0) г 3140 г 3250 (ЮН) еП р и м е р 3. Совместное получение 1,3-бис-(оа-бромпентил )и Н-(и-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.К 15,00 г мононатриевой соли 35 5,5-.диэтилбарбитуровой кислоты в150 мл абсолютного ДМФА прибавляют68,00 г 1,5-дибромпентана. Смесь пе ремешивают 3 ч при 45-75 С (рН 7) .ДМФА и избыток 1,5-дибромпентана 40 отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают бензолом, фильтруют и выделяют 3,5 г исходной 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты. Фильтрат,концентрируют.и хроматографируют на колонке 45 с Окисью алюминия КОлОнку промывают последовательно петролейнымэфиром, эфиром, бензолом, хлористымметиленом и н-пропиловым спиртом.После упаривания первой эфирнойФракции (0,6 л) получают 9,50 г(54 ) 1,3-бис-(о-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в видежелтоватого прозрачного масла,и 2 = 1,5156 Нс 0428 ф НХ 2 Оф 586Найдено, : С 44,88; Н 6,25;55 Н 5,79; Вг 33,43.С 18 Н 3 Вг 25203Вычислено, : С 44,81; Н 6,22;Н 5,81; Вг 33,19.ИК-спектр: Ч, см , КВг: 1690, 60 1755 (С = 0).Вторая, эфирная фракция дает востатке 1,50 г масла (смесь моно-.и диалкилированных продуктов ).После упаривания фракции н-пропилового спирта получают 4,40 г1036725 Составитель В,ВолковаРедактор О.Юрковецкая Техред И,Метелева КорРектоР В. Гирняк Заказ 5934/24 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5(18 ) И-(о)-бромпентил )-5, 5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде вязкогопрозрачного масла.й 0,571; Ну 0,586.Найдено,. С 46,44;Н 6,30;В 8,74; Вг 23,92.С, Н, Вгй 20Вычислено, : С 46,85; Н 6,31;Н 8,411 Вг 24,02.ИК-спектр: 1) см, КВг: 1690, 1720,1755 (С = О); В 135, 3250 (ВН).П р и м е р 4. Совместное получение 1,3-бис-(оз-хлоргексил ) и И-(и-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.Смесь 15,00 г мононатриевой соли5,5-диэтилбарбитуровой кислоты и56,00 1,6-дихлоргексана в 150 мл аб-.солютного ДМФА перемешивают при65-90 С 3,5 ч ( РН 7). Раствор фильтруют, ДМФА и избыток 1,6-дихлоргехсана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 400 мл смеси бензола сэфиром (1:1), фильтруют и выделяют5,00 г исходной диэтилбарбитуровойкислоты. Фильтрат концентрируют ихроматографируют на колонке с окисью 25алюминияКолонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом, хролоформом и н-пропиловым спиртом.После упаривания эфирных фракций30получают 11,10 г (72,5) 1,3-бис-(ы-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде прозрачного легкоподвижного масла, п 2 = 1,4894,В 10,448 ю К 0,606. 35Найдено, 1: С 57,10 Н 8,29;Н 6,681 С 1 16,75.20 Ь 4 2 2 3Вычислено, : С 57,00 у Н 8,08;К 6,65 у С 2 16.ИК-спектр: ), см-, КВг: 1688,1750 (С = О).Из фракции н-пропилового спиртаполучают 3,50 г (16 ) Н-(ы-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде бесцветного масла, пВ =го1,4996. В 0,589; Я 0,635.ИК-спектр: М, см- , КВг: 1690, 1720, 1755 (С = 0 ); 3140, 3250,Найдено,: С 55,40; Н 7,76;И 9,07; С 2 11,561.22 ЗВычислено, : С 55,541 Н 7,60;В 9,26 С 2 11,74.ИК-спектры 1,3-бис-(со-галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот имеют две полосы поглощения 1) при 1688-1700 см (интенсивная ) и 1755-1760 см-"(слабая), и не имеют полос поглоцения ММН(3100-3330) см " и ЧСН (1630 см-") В ИК-спектрах 1,3-бис-(ю-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот проявляются две полосы: М о при 1690-1700 мг (,интенсивная) и 1750-1760 мг (слабая ) и отсутствует поглощение в области Мн 3100-3300 см и 10 при 1630 см-. Н-(ы-галогеналкил)- -5,5"диэтилбарбитуровые кислоты, как и все моно-Б-алкил,5-дизамещенные барбитуровые кислоты имеют в ИК-спектрах три полосы поглоцения, принадлежащие треМ карбонильным группам н две полосы поглощения, относящиеся к НН-группе.Уф-спектр раствора Б-(оз-бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в хлороформе имеет длинноволновый максимум при 221 нм, а 1,3-бис-(ы" "бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты - при 227,5 нм, что близко к максимумам соответствуюцих Уфспектров Н-метил и 1,3-диметил- -5,5 диэтилбарбитуровых кисло,.ПРЕдлагаемый способ позволяет получать совместно новые биологически активные соединения: 1,3-и-галогеналкил) и Б-(ш-галогеналкил )- -5,5 диэтилбарбитуровые кислоты.