Способ получения трициклических соединений

Сафэ Севетскнк Социалистических Республик(51)М. Кл.з С 07 Р 333/50 С 07 Р 335/04 С 07 Р 337/06 А 61 К 31/38 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.07(088,8) Дата опубликования описания 2301,83(72) Авторы изобретения ИностранцыЮнки Кацубе, Хироми Симомура, Сан Инокума и Ахихико Сугие(Япония) ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ Изобретполучениятрицикличемулы изобретения - разработка получения новых Фармаколо активных трициклических сое общей формулы 1.авленная цель достигается аемьм способом, основанньм льзовании известной реакции, вщимся в том, что соединение ормулы сится к способу ных в литературе инений общей Фор Цель способ гическ динени Пос предла на исп заклвч общейение от не опис ских со 3 10 . где А 1 - простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомамиуглерода, находящаяся в положении 2 или 3;А - алкиленовая группа с 1-4 52атомами углерода;А - простая связь или алкиленоЭвая группа с 1-3 атомамиуглерода,я 20Х - группа -ОСНт-,-БСН-или-ОС,уобладавщих фармакологической активностью.Известен способ получения первичных аминов, заключающийся в том,что 25 0-карбалкоксизамещенные амины или 0-замещенный фтелимид подвергают взаимодействию со щелочью или гидраэингидратом с последующим гндро 1Л,ясоК,мевт указанн АЗ где Азначени подверг сли й щелочь сигрупли свмест одействию со и в-алкок углерода, иесли В и Н ают взаиме - водоропа с 1-4 атомамигидразингидратсмгруппа Формулы О с последующимкислотой идукта. соляной евого про гидроли елением лиэом Я 3Трициклические соединения общейформулы 1 обладают противовируснойактивностью в сочетании с низкойтоксичностью,П р и м е р 1. В раствор 21,5 гдизтилметиленмалоната в 200 мл бенэола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена, Реакционную массу перемешивают при тойже температуре в течение часа. После выпаривания растворителя перегонкой остатка получают 11,8 г 2,2-бис-зтоксикарбонил-норборнена. Т,кип.продукта при 0,2 мм рт.ст. 85-90 С.ИК-спектр (пленка, см): 2970,1740, 146015Повторяя ту же методику, но используя 47,3 г диэтилметиленмалонатаи 20 г 1,3-циклогексадиена и кипячение бенэола в обратным холодильником, получают 65 г маслянистого 2,2-этоксикарбонил-бицикло,2,21 -окт-ена. ИК-спектр (пленка, см " ):2970, 1748, 1450,Следуя той же процедуре, но применяя 8,3 г ангидрида итаконовой25кислоты и 10 г 1,3-циклогексадиенаи Подвергая бензол кипению с обратнымхолодильником, получают 10,6 г твердого зкзо-карбокси-эндо-карбоксиметилангидрид-бицикло,2,2,21 о-окт-ена. Т.пл. 70-75 С (послепереристаллизации из гексана). ИКспектр (КВг, см 1): 2950, 1850,1780, 1240, 1030.Следуя той же процедуре, но ис пользуя 35 г метил-альфацианоакрилата и 20 г циклопентадиена, получают 56 г маслянистого экзо-пиано-эндо- -2-метоксикарбонил-норборнена.Этот продукт содержит 10 изомера - 4 О экзо-метоксикарбонил-эндо-циано- -5-норборнен. ИК-спектр (пленка,см ): 2960, 2230, 1750, 1320, 1250.Следуя той же методике, но используя метил-альфа-цианоакрилат (20 г) 45 и 1,3-циклогексадиен (14,4 г), получают 33 г маслянистого экзо-циано-эндо-метоксикарбонил-бицикло - 12,2,21 -окт-ена, Продукт содержит 20 изомера - экзо-метоксикарЖ 50 бонил-эндо-циано-бицикло,2,23- -окт-ен. ИК-спектр (пленка, см ) 2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.П р и м е р 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемеши- вают смесь 12 мл метилового спирта, 12 мл 10-ной водной гидроокиси натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,33 г 2,2-бис-этоксикарбонил-норборнена, а затем зту смесь концентрируют при 60 пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10-ной соля- ноР кислотой и экстрагируют серным эфиром, Экстракты промывают водой и сушат. После удаления растворителя 65 получают 1,63 г маслянистого 2,2-дикарбокси-норборнена. ИК-спектр(пленка, см ): 2990, 1710, 1340.Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентовпродукты по примеру 1, получают сле"дующие соединения; 2,2-Щюкарбокси-бицикло 2,2,21 -окт-ен, маслянистое вещество, ИК-спектр (пленка,см ):2990, 1710, 1350, Экзо-циано-эндо-карбокси-норборнен, маслянистое веществоИК-спектр (пленка,см ):2980, 2600, 2240, 1720, Экзо-циано-эндо-карбокси-дицикло 2,2,2-окт-ен, т.пл, 129-130 С. ИК-спектр,цо комнатной температуры. добавляютраствор йода (2,54 г) и йодистого калия (5,08 г) в 30 мл воды. СмесЬ выдерживают в темноте в течение 24 ч,затем Фильтруют, фильтрат подкисляютразбавленной соляной кислотой и обрабатывают тиосульфатом натрия доисчезновения окраски йода. Затемэкстрагируют серным эфиром, экстрактпромывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат,После удаления растворителя получают вещество, которое перекристаллизовывают иэ бензола, получают 1,8 г зкзо-йодо-окса-оксо- -карбоксибрендана. Т.пл. продукта 171-172 С. ИК-спектр (КВг,см ): 2950, 1780, 1740, 1480.Следуя той же процедуре и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 2, получают следующие соединения: экзо-йодо- -окса-оксо- карбоксиизотвистан, твердое вещество с т,пл. 193-200 Со (после перекристаллизации из бензола) . ИК-спектр (КВг, см " ): 2950, 1780, 1710, 1380. Экэо-йодо-окса-оксо-цианобрендан с т.пл.192-193,5 С (после перекристаллизаоции из бензола) . ИК-спектр (нуйол, см ): 2250, 1780, 1100. Экзо- -йодо"окса-оксо-цианоизотвистан с т.пл, 178-179 С (после перекристаллизации иэ бенэола - серного эфира), ИК-спектр (нуйол, см в ): 2250, 1790.Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов те соединения, которые получают в соответствии с методикой примера 1, готовят следующие соединения: экзо- -11-йодо-б-окса-оксо-карбокосилгомоизотвистан с т.пл, 205-210 С (после перекристаллизации из серного эфира) . ИК-спектр (пленка, см 1): 1720, 1340, 1300Экзо"10-йодо- -окса-оксо-эндо-карбоксиизотвистан с т.пл, 191-193 фС. ИК-снектр (нуйол, см -)г 1790, 1780, 1730,1710,П р и м е р 4. В течение 3 ч,ки- пятят с обратным холодильником смесь 1,0 г экзо-йодо-окса-оксо-карбоксибрендана н 20 мл хлористого тионила. Реакционную смесь выпари,- вают досуха, добавляют к остатку., 20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тнонила, В раствор полученного хлорангидрида кислоты в . ацетоне (20 мл) добавляют 0,232 г азида натрия при охлаждении. Реакционную массу перемегггивают 24 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спирта н кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сущат. выпариванием растворителя получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола дает 0,85 г экзо-йодо-ок са-оксо-этокснкарбониламинобрендана с т.пл. 165-167 С. Кс-спектр (Квгу см"1)г 3320, 2990, 1800 1680Следуя той же методике и исполь зуя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают следующие соединенияг экзо-.6- -йодо-окса-оксо-этоксикарбониламиноизотвистан. ИК-спектр (нуйол, см г)г 3350, 1800, 1730-1700, 1540- 510, Экзо-йодо 5-окса"4-оксо"эндо"этоксикарбониламиноизотвистан с т,пл. 158-159 ОС (после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты - н-гексана . ИК-спектр (нуйол, см)г 3300, 1800 1680, 1550, Экзо-йодо-б-окса- -оксо-этоксикарбониламиногосоиотвистан (18,4 г) с т.пл. 139-140 С. ИК-спектр (нуйол, см 1) г 3300, 1720, 1530, Экзо-йодо-б-окса-оксо- -3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл. 112-114,5 С, ИК-спектр (нуйол, см 1)г 3350, 1730 - 1700, 1750.П р и м е р 5. В раствор 4 г 5-окса-З-карбоксибрендана, 3,1 г триэтиламина в сухом ацетоне (50 мл) добавляют .при перемешиванни и температуре -20 С в течение часа 3,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты. В реакционную смесь в течение часа при -20 С добавляют 2,02 г азида натрия в 10 мл воды, После . нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бен" эолом и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в сухом этиловом спирте (150 мл) и кипятят в течение 3 ч, Затем растворитель удаляют и после хроматограФии на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя хлорофорч, получают 4,3 г 5-окса0 65 б-Окса-оксо-этоксихарбонило аминогомоизотвистан,. т.пл. 118-120 С (перекристаллнзацня из бензола - И -гексана) . ИК-спектр (нуйол,си ) г 3300, 1730 - 1700,5-Окса 4-оксо-эндо-этоксикарбоо ниламнноизотвистан, т.пл. 157-159 С (перекристаллизация из изопропил-этоксикарбониламинобрендана в видемаслянистого продукта . ИК-спектр .(пленка, см 1)г 3300, 2950, 1700,1530.Аналогично получают следующиесоепиненияг 5-окса-этоксикарбониламиноизотвистан, маслянистое вецество. ИК-спектр (йленка, см )г 3300,2950, 1700, 1530, б-Окса-этоксикарбониламиногомобрендан.маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка,см 1) г 3330, 2950, 2070, 1700. 6-Окса-экзо-этоксикарбониламиногсмобрендан, маслянистое вещество ИКспектр (пленка, см) г 3340, 2960,1720, 1540. Эндо-метоксикарбонил-.(нуйол, см ) г 3370, 1730 1710,1520. Эндо-зтоксикарбониламино-эндо-этоксикарбонилтрициклор -)32,2,2,0 -нон-б-ен, маслянистое24вещество, ИК-спектр (нуйол, см-г г3430, 1730, 1510, 1170,П р и м е р б, В раствор 4,5 гэкзо-йодо-окса-оксо-этоксиЗЕ карбониламннобрендана и 50 мг азобисизобутироиитрила в 100 мл сухоготетрагидрофурана добавляют 4,5 ггидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого серного эфира. Реакционную смесьперемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток выгружаютв 100 мл н-гексана для осаждениятвердого 5-окса-оксо"3-этоксикарбониламннобрендана (2,8 г, Т.пл.4 ф 91-92 ОС (нерекристаллизация из бензола - Н -гейсана). ИК-спектр (нуйол,см 1) г 3320, 1790 1690 1380.Следуя той же методике и используя в качестве исходных веществ про 4:дукт из примера 4, синтезируют сле=дующие соединения:5-Окса-оксо-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 157-159 фСвого простого эФира) . ИК-спектр (нуйол, см -): 3300, 1760, 1700, 1540,Следуя той же процедуре и используя з качестве исходных продукты из примера 3, получают следующие соединения: 35-Окса-оксо-цианобрендан т.пл, 150-151 С (перекристаллизация иэ бензола - циклогексана) . ИК-спектр (КВк, см ): 2950, 2250, 1700, 1000,5-Окса-оксо-З-цианоизотвистан, т.пл, 203-205 С (перекристаллизация из бензола) . ИК-спектр (КВг, см" )2950, 2250, 1790.6-Окса-оксо"карбоксигомобрен дан с т.пл. 194,5-190,0 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты). ИК-спектр (нуйол, см ): 2600, 1730, 1690, 14401220,З-Окса-оксо-З-карбоксибреидан, т.пл. 156-158 С (перекристаллиэация из эгилового эфира уксусной кислоты). 30 ИК-спектр (нуйол, см-"): 1740, 1720, 1200, 1000.3-Окса"оксо-карбоксиизотвистан, т.пл, 199,8-200,5 С (перекристаллизация из этилового эФира уксус- ф ной кислоты) . ИК-спектр (нуйол,см )ю 2350, 1780, 1710, 1300, 1070. П,р и м е р 7. Этанольный раствор 1,0 г 5-окса-оксо-этоксикарбаниламинобрендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из 1,46 г сухого хлористого кальция и 0,671 г борогидрида натрия в сухом зтиловом спирте, при перемешивании и при поддержании температуры, рав" ной 2-5 С. Перемешивание продолжают при 5 С в течение 5 ч. После удалеония избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остат" ка, который экстрагируют хлороформом, Экстракты промывают насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат И концентрируют, Получают маслянис" тое вещество - эндо-окси-эндо- -окси-метил-экзо-этоксикарбонилЬминонорборнан (0,9 г), ИК-спектр (пленка, см "): 3400,1540,1680,1540.Следуя той же методике, получают следующие соединения:Эндо-окси-эндо-оксиметил-энДо-этоксикарбониламинонорборнан. ИК-спектр (нуйол, см-"): 3430, 3350, 3250, 1700, 1520 уМаслянистый эндо-окси-эндо- -оксиметнл-экэо-этоксикарбониламинобнцикло 2,2,2 -октан, ИК-спектр (пленка, см ): 3600 - 3100, 1700, 1520 рЭндо-окси-эндо-оксиметил-зндо-этоксикарбониламино-бнцикло- -(2 2,2) -октан. ИК-спектр (нуйол, см ): 3600, 3100, 1720, 1700, 1520 уЭцло-окси-эндо-(-оксиэтил) - "зкзо-этоксикарбониламинонорбор 40505560 нан. ИК-спектр (нуйол, см-): 3330, 1700 1470 1070 уЭндо-окси-эндо-(-оксиэтил)- -экзо-этоксикарбониламино-бицикло- - )2 2,2 -октан. ИК-спектр (нуйол, см ) ф. 3350, 1700, 14701Маслянистый эидо-окси-эндо- -оксиметил-эндо"цианометилнорборнан. ИК-спектр (пленка, см- )3350, 2250 с 1460 ю 1450 ю 1140 ю 1120 ю 1080П р и м е р 8К смеси 10 мл су" мого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 г эндо-окси-энда"З-оксиметил-экзо-, -3"этоксикарбониламинонорборнана дОбавпяют 0,997 г пара-толуолсульфонилхлорида при 0-5 С в течение часа реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, Затем реакционную массу выгружают в смесь 100. мл хлороформа и 10-ной соляной кислоты (50 мл); Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографированием на силика геле с использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество - 5- -оксаЗ-этохсикарбониламинобрендан (0,34 г), ИК-спектр (пленкасм-): 3300 т 2950 1700 г 1530Аналогично синтезируют следующие соединения:Маслянистый 5-окса-эндо"2-этоксикарбониламинобрендан, ИК"спектр (пленка, см з 3300, 1700, 1540, 1200;5-Окса"этоксикарбониламиноиэотвистан, т.нл. 73-74,5 С, ИК-спектр (пленка, см-.); 3300, 1700, 1350, 1240)5-Окса-эндо-этоксикарбониламиноизотвистан, т.пл, 73"74,5 С, ИК- спектр (пленка, смг 3300, 1700, 1350, 1240)5-Окса-эндо-этоксикарбониламиноизотвнстан, т.пл. 83"84 С. ИК" спектр (пленка, см ); 3320, 1720, 1840, 1260;Маслянистый 6-окса-этоксикарбо" ниламиногомобреидан, ИК-спектр (пленка, см): 3330, 2950, 2870, 1700 рМаслянистый 6-окса-этоксикар" бониламиногомоизотвистан, ИК-спектр (пленка, см ): 3350, 1700, 1540, 1260;5-Окса-эндо-М Н-диэтнлкарбамоилобрендан, т.пл. 57-58,5 С, ИК-спектр (КВг, см ) г 2850, 1640, 14851Маслянистый 5-окса-цианобрендан, ИК-спектр (пленка, см-"): 2950, 2870, 2240, 1450;. Маслянистый 5 окса-эндо-цианометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см )з 2950, 2250, 1060, 1000 уП р и м е р 9. В течение 7 ч кипятят с обратным холодильником смесь 40 мл 15-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 г 5-окса-З-этоксикарбониламинобрендана, Затем продукт экстрагируют хлороФормом.Экстракт промывают рассолом, суггат .и концентрируют, получают маслянистый Б"окса-амикобрекдак (0.,83 г).ИК-с (пленка, см-г)г 3350,3290 2950 1600, 1470.Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реактивов продукты, синтезированные в прймере 8, получают следующие соедине":3300 3250, 1380, 1100Маслянистый 5-окса-аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка, см-г)3350 г 3280 с: 2930 к 1250Маслянистый 5-окса-эндо-амино-,изотвистан. ИК-спектр (пленка,см-г3350, .3280 2940, 1590 2090Маслянистый б-окса-аминогомо.брендак. ИК-спектр (пленка, см) г3350 3280 2950, 2870, 1600, 1480Маслянистый .б-окса-экзо 2-амииогомобреидак, ИК-спектр (пг=нка,см.г)г 3350 с 3280 ю 1590 ю 1390 гМаслянистый б-окса-аминогомоизвтвистаи. ик-спектр (пленка,см г) гЗЗЗО, 3270, 2920, 1520, 12501Иаолянистый 5-.окса-эндо-аминотетрацикло 4, 4, 16,0 ф 1, 08 О(-ундекан.ИК-спектр (плеика, см-)г 3390,3250 2950, 2870, 1120,И р и м е р 10. В течение 20 чкипятят с обратньм холодильникомсмесь 15%-ной водной гидроокиси калия (30,мл) и 5-окса-оксо-токсикарбониламинобрендана (3 г), Смесь .после охлаждения подкисляют 10-кьвграствором соляной кислоты к перемешивают в течение 8 ч. Реакционнуюсмесь подщелачивают до рН 10 водньираствором бикарбоната натрия иэкстрагируют хлороФормом, Экстрактпромывают, сушат и концентрируют.Получают твердый 5-окса-оксоамикобрендак, т.пл. 142-143,5 фС(перекристаллизация из бензола), ИКспектр (КВх, см-г) г 3370, 3300,2950, 1750, 1300, 1220. П р и м е р 11Прк перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 316 мг 2,2-бис-оксиметил-норборнена в 10 мл тетрагидрофурана, К реакционной смеси добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидркда натрия, причем укаэанную операцию осуществляют прк перемешиванни в течение 2 ч, В результате ртуть коагулируется и выделяется в осадок. После декантнрованкя для удаления ртути раствор концентрируют, а остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и выпариваютеО 65 лития к 100 мл безводного тетрагкдрофурана, перемешивая прк этомсмесь при комнатной температуре.Реакционную массу кипятят с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Послеудаления избытка алюмогидрида лития досуха. Получают 300,мг маслянистого 5-окса"оксиметилбрендана.Следуя этой методике, синтезируютследующие соединения:Маслянистый 5-окса-окскметилизотвкстангМаслянистый 5-окса-эндо-. 2-оксиметилбрендан;Маслянистый 5-окса-.эндо-оксиметклизотвистакгМаслянистый 5-окса-цианобрендангТвердый 5-окса-цианокзотвистангМаслянистый 5-окса-эндо-этоксикарбокиламинобрендангТвердый 5-окса-эндо-этоксикарбониламнноизотвистан;Твердый 5-окса-эндо-М,И-диэтилкарбамоилбрекдангТвердый 5-окса"эндо"2-этоксиуарбониламинотетрацикло 4, 4, 11 ь, 0, 0 ,гф,й 20 -Ундекан с т.пл, 100-102,5 С. ИКспектр (нуйол, см) г 3300, 17101530Маслянистый 5-окса-экзо-(3-хлорзтил)-брендан. ИК-спектр (пленЯ 5 ка,.см-г) г 2950, 1470, 1360, 1280,1120Маслянистый 5-окса-оксиизотвистан. ИК-спектр (пленка, см- )г 3300,2960 р 2870, 1420 1100 1050. щ П р и м е р 12. Раствор 1,96 гэкдо-(-оксизткл) -экзо-метоксикарбонил-норборнена в 20 мл тет)рагидрофурана добавляют .к смеси трихлорацетата ртути, приготовленнойиз 2,6 г окиси ртути и 4,02 г три- .хлоруксусной кислоты, в 50 мл водыс перемешиванием при комнаткой тем"пературе в течение 24 ч. Реакционнуюсмесь добавляют к 1 г борогндриданатрия в 80 мл 3 н. раствора гидро киси натрия с перемешиванием в течение 3 ч. После декантирования дляудаления ртути раствор концентрируюти подкисляют 10-ной соляной кислотой, Подкисленную смесь экстраги руют хлороформом, а хлороформенныйэкстракт промывают водой, сушат иконцентрируют. Остаток обрабатываютэфкрньм раствором дказометана и выпаривают. Получают маслянистый б"ок О са-экзо-метоксикарбонилгомобрендан. ИК-с (планка, см 1)г 2980,1730, 1440.Следуя этой методике, синтезируют маслянистый б-окса-оксиметилгомобрендан. ИК-спектр (пленка,см )г3300, 2980, 1440.П р и м е р . 13, К раствору 10 г2,2-бис-этоксикарбонил-норборненав 100 мл безводного тетрагидрофуранадобавляют смесь 4,3 г алюмогкдркдадобавлением воды реакционную смеськонцентрируют и получают остаток,который экстрагируютхлороформом.Экстракт промывают насыщеннык раствором хлористого натрия, сушат иконцентрируют. Получают твердый 2,2-бис-оксиметил-норборнен (9 1 г)оРс т.пл, 108-110 С (после перекрис"таллизации из изопропилового спирта),ИК-спектр (нуйол, см г)г 3300, 2950,1020.16Следуя описанной методике, синтезируют следующие соединения;Эндо3-бис-оксиметил"норборгонен, т.пл. 82-83 С, ИК-спектр (нуйол, см г 3300-3200,1220, 1030 гЭндо,3-бис-оксиметилбициклр ф2,2,2"ок.т"ен, т.пл. 94,5-95 С(перекристаллизация из бензолаН-гексана), ИК-спектр (нуйол,см )г3300-3200, 1210, 1030 1020 гМаслянистый экзококсиметил-эидо-(-оксиэтил)-5-норборнен, ИКспектр (нуйол, см"1): 3300, 1570,1450 1340 г 1250 с 1050 гМаслянистый 5"окса-оксиметилизотвистан, ИК-спектр (пленка,см ) г3300 г 2950,2970, 1450 гЭкзо-окси-эндо-оксиметилбицикло 2,223 -окт-ен, т.пл. 115116,50 С, ЙК-спектр (нуйол, см " ):3350, 3270, 1290, 1050, 710 г ЗЕМаслянистый 5-окса-(-оксиэтил)-изотвистан. ИК-спектр (пленка,см ")г 3400, 2950, 1290, 1040.П р и м е р 14. К смеси 30 мпбезводного бензола, 13 мл пиридинаи 5,0 г 5-окса-оксиметилбренданадобавляют 7,4 г пара-толуолсульфонилхлорида при 0-5 С. Реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционнуюмассу выливают в смесь 200 мл этилового эфира уксусной кислоты и 50 мл10-ной соляной кислоты, Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия,сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают твердый 5-окса-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан (6,6 г). ИК-спектр (нуйол,см ")г 1600, 1480 1360, 960, 860.Следуя этой методике, получают щОтвердый 5-окса-эндо-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан. ИК-спектр(нуйол, см ")г 1600, 960, 860 г тэердый 5-окса-пара-толуолсульфонилоксиметилизотвистан. ИК-спектр (нуйол, см )г 1600, 960, 860,П р и м е р 15, В течейие 3 чкипятят с обратным холодильникомсмесь 20 мл метилэтилкетона, 430 мг5-окса-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендана и 400 мг моногидрата еОбромистого лития и концентрируют припониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформенныйслой промывают, сушат и концентрируют. Получают маслянистый 5-окса-3-бромметилбрендан (300 мг). ИК"спектр (пленка, см-г 1400, 1240,1100, 1040.Повторяя описанную методику ииспользуя э качестве исходных реагентов. продукты, синтезированные впримере 14, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-бромметилбрендан, ИК-спектр (пленка, см "г)г 2950, 1220, 1050, 800 гмаслянистый 5-окса-эндо-бромметилизотвистан, ИК-спектр (пленка, см-г)г2950, 1230, 1040.П р и м е р 16. В течение 2,5 чперемешивают при 150 С смесь 20 млдиметилформамида, 300 мг 5-окса-бромметилбрендана и 250 мг калий"фталимида, После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 50 млхлороформа и 200 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 5-ньмуглекислым натрием и затем водой.Растворитель отгоняют, получают300 мг твердого 5-окса-фталимидометилбрендана с т,пл. 135-137 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта). ИК-спектр (нуйол,см )г 1770, 1730, 1610 1430, 1400.Повторяя ту же методику и используя в качестве исходных реагентовпродукты, синтезированные в примере15, получают следующие соединенйяг5.вуокса-эндо-фталимидометилбрендан,т,пл. 123-124 С .(после перекристаллизации из изопропанола), ИК-спектр(нуйол, см 1)г 1780, 1720, 1470,П р и м е р 17. В течение 10 миннагревают с обратным холодильникомсмесь 300 мг 5-окса-фталимидометилбрендана, 2 мл этилового спиртаи 100 мг моногидрата гидразина. После охлаждения добавляют 2 мл 10-ного раствора соляной кислоты и нагревают в течение 10 мин. Смесь фильтруют для удаления осадка, фильтратподщелачивают 10-ной гидроокисьюнатрия и экстрагируют хлороформом,Экстракт промывают водой, сушат иконцентрируют. Получают маслянистый5-окса-аминометилбрендан (100 мг),ИК-спектр (пленка, см 1)г 3350, 3300,1450, 1020,Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере 17, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-аминометилбрендан, ИК-спектр (пленка, см): 3300, 3250, 2950, 1100 г маслянистый 5-окса-эндо-аминометилизотвистан, ИК-спектр (Пленка, см ) г 3350, 3280, 2950, 1460.П р и м е р 18. Смесь 1 г эндо- -3-(ф-хлорэтил) "экзо-метоксикарбонил-норборнена, 5 г ацетата калия,1 мл.уксусной кислоты и 5 мл М,И. -диметилформамида нагревают при 120 Св течение 3 ч 1 затем выливают всмесь 50 мл бензола и 50 мл воды.Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый 1 г эндо-(-ацетоксиэтил)-экзо-метоксикарбонил-норборнен.ИК-спектр (пленка, см -1) г 17 40,1430, 1360.Следуя описанной методике и используя в качестве исходного реагента продукт, синтезированньгй в примере 11, получают маслянистый 5-окса-экзоацетоксиэтил)-брендан,. ИК-спектр (пленка, см) г 152950, 1720 1430, 1360.П р и м е р 19, Смесь 1 г эндо"-3"(-ацетоксиэтил)-экзо-метоксикарбонил-норборггена,концентрированной серной кислоты (несколько 20капель) и 100 мл метилового спиртаперемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируютпри пониженном давлении. Остатокразбавляют водой и экстрагируют серньм эфиром. Экстракт промывают водой и сушатПосле удаления растворителя получают маслянистый эндо-(-оксиэтил)-экзо-метоксикарбонил-норборнен (850 мг) . ИК-спектр З 0(пленка; см-") г 3400, 1730, 1430,1240.Следуя описанной методике и используя продукт иэ примера 18 в качестве исходного реагента, синтезируют маслянистый 5-окса-экзо-(-оксиэтил) -брендан. ИК-спектр (пленка, см-г 3400, 2950, 1430, 1360,1040,П р и м е р 19. К раствору0,133 г Металлического натрия в, 40безводном этиловом спирте (8,6 мл)добавляют раствор ангидрида трицикло,2,2,041 нонен-(6)-эндо,9-дикарбоновой кислоты в 5,8 млбезводного этилового спирта при перемешивании при комнатной температуре и в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют10-ной соляной кислотой и экстрагируют хлороФормом. Экстракт промываютводой и сушат. После удаления растворителя получают твердый эндо-карбокси-эндо-этоксикарбонилтрицикло 3,2,2,04-нонен-(6) с т.пл.85-870 С. ИК-спектр (КВг, см г) г2735 г 2650, 1735, 1700, 1185,П р и м е р 20, К раствору 5-окса-аминометилизотвистана в 10 млбезводного дихлорметана добавляют950 мл трифторуксусного ангидрида с еОперемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем выливают в смесь 5-ного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа,и органический слой промывают водой 65 и сушат. После удаления растворителя получают твердый 5-окса-В-трифторацетиламинометилизотвистан-5-норборнена добавляют 9,2 г метан-сульфонилхлорида при 0"5 ССмесьперемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционнуюмассу выливают в смесь этилацетата и10-ной соляной кислоты, Органический слой отделяют, промывают, сушати концентрируют при пониженном давлении. Получают 2-экзо-циано-толуолсульфонилоксиметилбицикло2,2,23 окт" 5"ен.П р и м. е р 22. Смесь экзо-циано-эндо-толуолсульфонилоксиметилбицикло 2,2,2)окт-ена, 8,24 гмоногидрата бромистого лития,50 млН,й-диметилформамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при 100 Св течение 3 ч. После охлажденияреакционную массу выливают в смесьводы и серного эфира и органическийслой отделяют, промывают, сушат иконцентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый экзо-циано-эндо-бромометилбицикло2,2,2 -окт-ен (3,4 г). ИК-спектр(4,4 г), 20 мл Н,М-диметилформамидаи 20 мл диметилсульфоксида. Затемвыливают в смесь воды и серногоэфира. Органический слой отделяют,промызают, сушат и концентрируют припониженном. давлении. Получают маслянистое вецество,Применяя метод хроматографической,очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый 5-тиа-цианоизотвистан (1",5 г), ИК- спектр (пленка, см г)г 2950, 2370 2230 1480, 1190.П р и м е р 24. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником смесь 1 г,5-тиа-цианоизотвистана, 1,25 г 85"ной гидроокиси калия и 4,5 мл этиленгликоля, После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 20 мл 10-ной соляной кислоты и бензола и экстрагируют бензолом.15 991949 16 йЛ,усох Формула изобретения ЛЗН ВНИИПИ Заказ 171/78 Тирах 416 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают твердый 5-тиа-карбоксииэотвистан (650 мг) с т.пл.108-113 С. ИК-спектр (КВх, см ):2950 р 1700, 1410, 1290 8920,П р и м е р 25. К раствору640 мг 5-тиа"З-карбоксиизотвистана,327 мг триэтиламина в 14 мл беэводного ацетона добавляют 421 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты сперемешиванием при -20 С в течениейчаса. Затем в реакционную смесь добавляют 273 мг аэида натрия в 2 млводы при -20 С в течение часа, Послеанагревания до комнатной температурыреакционную смесь экстрагируют бен"эолом и сушат, После выпариваниярастворителя остаток растворяют в100 мл безводного этилового спиртаи кипятят с обратньм холодильникомв течение 2 ч.После удаления растворителя хроматограФированйем на.силикагеле сиспользованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа получают твердый 5.-тиа 3-этоксикарбониламиноиэотвистан (620 г) Т.пл. 73"76 СИК-спектр (пленка, см ):3336- 2940, 2870, 1700, 1520, 12701060.П .р и м е р 26. Смесь 383 мг5-тиа-этоксикарбониламиноизотвистана, 309 мг 85-ной гидроокиск калия и 1,2 мл этиленглнколя кипятятс обратным холодильником в течение15 мин. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды ихлороформа и экстрагируют хлороформом.Экстракт промывают, сушат и концентрируют. Получают 155 мг маслянистого 5-тиа-З-аминоиэотвистана.ИК-спектр (КВг, см ) з 3330, 3250,2930 р 3250, 2850, 1450, 1110. Способ получения трициклических соединений общей Формулы 1:Л 2 Х АЗ где А - простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3; А 2 - алкиленовая группа с 1-4атомами углерода; А - простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомамиуглерода;- группа -ОСИ-, -ВСН 0У 2 Уили -05",о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11: где А,А ,Аэ и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию со щеф лочью, если В - водород и В,( - .алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратом, если я и й вместе - группа Формулы с последующим гидролкзом солянойкислотой и выделением целевого продукта. Приоритет по признакам:14,04.78. А - простая связь илиметиленовая группа, находящаяся35 в положении 3;А 2 - метиленовая или этиленовая группа;А простая связь или метиленовая3группау40 Х - группа -ОСИ-,В " водород 1Н - алкоксигруппа с 1"4 атомамиуглерода.20.10,78 А - метиленовая группа,находящаяся в положении 2, алккленовая группа с 2-5 атомамиуглерода, находящаяся в положении ЗуА - алкиленовая группа с 3-4 атома 250ми углеродаА - алкиленовая группа с 2-3 атома 3ми углерода г 0Х - группа -ЗСН - кли О-С ф2 Источники информации,принятые во внимание нри экспертизе 1, Вейганд-Хкльгетаг. Методы эксперимента в органической химии,40 М.,ф Химия ф ф 1968, с. 414-433.