Способ получения 3, 3-этилендиокси-4, 5-секо-19-норандрост-9 ен-5, 17-диона

ОПИСАНИЕ ИЗОВРЕТЕНИЯ н 1999977 Соеэ Советсюа Социалистнческих Распублик(23) ПрноритетГосударстмнный комитет СССР но делам изобретений н открытий(3). 916443 Опубликовано 230283. бюллетень Ю 7 Дата опубликования описания 230283.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З,З-ЭТИЛЕНДИОКСИ- -4,5-СЕКО"19-НОРАНДРОС 7-9-ЕН,17-ДИОНА Иэобр шенствов З,З-этил дрости% Ф (11)где Х - хлор или бром, в простомэфире при -60 С, и полученное ве"щество обрабатывают щелочью в водном 1 Ь спирте при температуре кипения 1) .Недостатком известного способаявляется относительно невысокий выход целевого продукта,Цель изобретения - повышение вы хода целевого продукта.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения. З,З-этилендиокси,5-секо-норандрост-ен,17-диона Формулы26 4-(2-карбоксиэтил)-7 а-метилгидриндан,5-дион подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и полученныйсмешанный ангидрид формулы 2который находит прйменение в качестве промежуточного продукта в синтезе фармакологически активных стероидов.Известен способ получения 3,3- -зтилендиокси,5-секо"норандрост-ен"5,17-диона формулы (1), заключающийся в том, что 3,3-этиленднокси-оксоф-окси,5-секоэсте ф -9-ен окисляют раствором хромового ангидрида в серной кислоте в ацетоне при -10 С, З,З-Этилендиокси-окси-оксо,5-секоэстра-ен получают из 1-окси-(2-карбоксиэтил) - -7 а-метилгидриндан-она, который нагреванием в уксусном ангидриде с ацетатом натрия превращают в д-лактон 1-ацетокси-(2-карбоксиэтил)-7 а-метил-За,4,7,7 а-тетрагидроиндана, Последний, подвергают вэаимотенне относится к.усовернному способу полученияндиоксн,5-секо-норанн,17-диона формулы действию с магнийорганическимнением общей формулыЩ )Яйлой0 10 30 40 обрабатывают магнийорганическим соединением общей формулы (1) в простомэфире при -80 - -55 дС с последующимнагреванием полученного соединенияФормулы5 в водном спирте в присутствии основания при температуре кипения с последующим выделением целевых продуктов, 5известным методом.Причем в качестве третичного амина предпочтительно используют триэтиламин,Отличительными признаками способаявляются использование в качествепроизводного 4-(2-карбоксиэтил)-7 а-метилгидриндан-она 4-(2-карбоксиэтил)-7 а-метил гидриндан,5-диона,который подвергают взаимодействию спивалоилхлоридом в присутствии тре- .тичного амина и взаимодействие полученного смешанного ангидрида формулы (111) 0(,)ОССНЗ)З с магнийорганическим соединением Формулы (11) при -80 - -55 ОС с образованием соединения формулы (Ю)0 45Предпочтительно пивалоилхлорид и амин используют приблизительно в эквимолярных количествах.,Реакцию ацилирования осуществляют в инертном органическом растворителе, например в простом эфире, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, Тетрагидрофуран особенно предпочтителен. Применение простого эфира в этой стадии реакции и отсутствие значительного избытка хлорангидрида и амина позволяют осуществить следующую стадию добавления реактива Гриньяра в том же растворителе без необходимости очистки смешанного ангидрида или отделения образовавшейся хлористоводо родной соли третичного амина.Стадию образования смешанного ангидрида Формулы (111) осуществляют при температуре приблизительно -50 +20 С, наиболее предпочтительно -30 - 65-10 ОС, в течение приблизительно от15 мин до 2 ч. Ход реакции образования смешанного ангидрида контролируют по осаждению из реакционной смеси хлоргидрата триэтиламина.Смешанный ангидрид отделяют отрастворителя фильтрованием и испарением, однако предпочтительно не отделять это промежуточное соединение,а непосредственно использовать тетрагидрофурановый раствор смешанногоангидрида в следующей стадии процес"сов.Предпочтительно реактив Гриньяраобщей формулы (11) применяют в видераствора в тетрагидрофуране концентрацией 0,5-2,0 М, предпочтительнооколо 1,0 М. Реактив Гриньяра добавляют к раствору смешанного ангидридапри -О - -65 бС,Соединение формулы (1 Ч) подвергаютциклизации в трициклическое соединение формулы (1) в присутствии основания, Циклизацию в щелочной среде(осуществляют с применением гидроокиси натрия или гидроокиси калия в среде водного растворителя, предпочти- .тельно в среде водного спиртовогорастворителя, например водного раствора метанола, Хотя количество щелочи по отношению к соединению (1 У)не имеет решающего значения, предпочтительно применять основание в 210-кратном молярном избытке.Реакцию циклизации осуществляютпри 40-80 ОС, лучше всего при температуре кипения водно-спиртовЬгорастворителя, Реакцию осуществляютв атмосфере инертного газа, например азота.Применение изобретения без отделения или очистки промежуточных соединений позволяет получить приблизительно 80 выход трициклическогосоединения формулы (1).П р и м е р. Раствор 5 г (+)а-метил,3,3 ас(4,5,6,7,а-октагидроН-инден,5-дионс(=(З-пропионовой кислоты) с т.пл. 108-109 С в48 мл безводного тетрагидрофурана(ТГФ) и 2,12 г триэтиламина охлаждаютв атмосфере азота до -30 С. Послеперемешивания в.течение 5 мин при".30 ф вводят шприцом 2,56 г триметилацетилхлорида. Смесь оставляют нагрееваться до -20 +3 С и перемешиваютпри этой температуре в течение 30 мин .Лликвотную часть Фильтруют и упаривают досуха. Полученный смешанныйангидрид (+) -аЪ-метил,3,3 а 44,5,6,7,7 а-октагидроН-инден,5-дион.-(З-пропионовой кислоты) и пивалевой кислоты показывает следующиехарактеристические пики в ИК-спект-ре: 1820, 1745, 1710, 1010 и 1040 см.Реакционную смесь охлаждают до30 40 34 (8,фо1, Сйос си,5-с -диона ф водномвания2 Сп спирте ри тем соб по тем мина ищийстичногоамин. Источник ятые во вни .Выложенная 12025/07, 1 при55 О кл тель Т Т,фант Соста Техре евашов ктор М. Шарош едактор О, Поло аказ 1186/80 Тираж 3 ИИПИ Государспо делам изо 5, Москва, Ж-. Подписноемитета СССРоткрытийя наб., д. 4/5 В енного етенийРауш атент, г, Ужгород, Ул. Проектн:я, 4 лиал тетрагидрофуране, полученного из 5-хлор-пентаноэтиленкеталя, поддерживая температуру в интервале -67 -70 С. После перемешивания в течение , еще одного часа смесь оставляют нагреваться до -20 фС и затем обрабатывают 25 мл воды. После энергичного перемешивания в течение 5 мин отгоняют тетрагидрофуран при минимальном контакте раствора с воздухом. Аликвотную Часть обрабатывают и получают(8, ЗН), 1,16 (8 ЗН) м.д.Оставшийся продукт обрабатывают .30 мл метанола, затем раствором 7,1 г КОН в 20 мл воды и промывают. еще 30 мл метанола, Полученную сус-. пенэию нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют путем добавления 6,75 мл ледяной уксусной кислоты, Метанол отгоняют в вакууме и полученную гетерогенную смесь экстрагируют 40 мл эфира и трижды порциями по 25 мл. Соединенные органические экстракты промы.вают 20 мл концентрированного водного раствора карбоната натрия, 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, затем сушат сульфатом натрия.После фильтрования и упаривания в вакууме получают (+) -З,З-этилендиокси,5-секо-норандрост-ен- -5,17-дион в виде бесцветного масла,.ИК-спектр:1740, 1665, 1605, 1055 см.Уф-спектр: А248 нс (13100, МеОН),.,оД "= +43,1 (1 1 44,5 + 2 фС),Масс-спектр, т/е; 331, 317.ЯМР-спектр: О 3,91 (8, 4 Н),ЗН), 1,02 (8, ЗЙ) м.д.рмула изобретенияоб получения З,З-этилендиокеко-норандрост-ен,17-,ормулы 1О йа основе производногО 4-(2-карбокси.этил)-7 а-метилгидринданонас использованием магнийорганическогосоединения общей формулы 11 где Х - хлор или бром,10 в простом эфире при охлаждении споследующей обработкой продукта реакции основанием в смеси воды соспиртом при температуре кипения ивыделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 4 в (2-карбоксиэтил)-7 а-метилгидринданонаиспользуют 4-(2-карбоксиэтил)-7 а-метилгидриндан-дион, который подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина, и полученный смешанныйангидрид Формулы 11125 0 обрабатывают магнийорганическим35 соединением формулы 11 при темпера- туре -80 - -55 С с последующим наг- реванием полученного соединения формулы 1 У в присутствии осературе кипения.п. 1, о т л й ч а ючто в качестве трепользуют триэтилинформации,ание при экспертизе заявка ФРГ 9 1903565,69 (прототип)