Способ получения -нитроанилидов -защищенных аминокислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК СЯ) С 07 С 103 50 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН л Я ЛЬСТВУ(54) (57 АНИЛИДО на осно и ю-нит активир пу соед с я теь цесса,в аминоки цествляю пиридин ната в ксильну СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П - Н-ЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОК е И-защищенной амино оанилина с использов ующего карбоксильную нения, о т л и ч а ю ,что с целью упрощен;я аимодействие К-заци лоты с и -нитроанилин т в одну стадию в прису и ди-трет -бутилпирок ачестве активирующег группу соединения,юл. ской и ме(71) Институт биологичцинской химии АМН СССРНИТРОИСЛОТ, кислоты анием групщи й- про щенной ом осутствии арбоо карбоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения й = нитроанилидов Изащищенных амино кислот, которые применяются в качестве полупродуктов при получении хромофорных пептидных субстратов протеолитических Ферментов и диагностических препаратов.Известен способ получения И -нитро. анилида И-защищенного( -пролина конденсацией М-защищенного ( -проли на с п-нитроанилином, в котором для активации карбоксильной группы используют хлорокись фосфора. Процесс ведут в абсолютном тетрагидрофуране при -15 ОС в присутствии триэтила мина, Выход около 50)1)Однако этот способ имеет ограниченное применение, так как для других аминокис. лот он неприменим из-за рацемизации,Известен такжеспособ получения п"нитроанилидов И-защищенных аминокислот конденсацией п-нитрофенилового эфира И-защищенной аминокислоты с п-нитроанилином в присутствии 2-оксипиридината натрия. Выход 73.ГЦ25Недостатками этого способа является необходимость получения в ка- честве исходных реагентов активированного эфира и катализатора, что усложняет и удорожает процесс.30Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения и-нитроанилидов И-защищенных аминокислот, по которому сначала М-защищенную аминокислоту активизируют с помощью дициклогексилкарбодиимида в тетрагидрОФуране при 0 С, затем отфильтровыва-,оют дициклогексилмочевину, после чего полученный симметричный ангидрид 4 О Б-защищенной аминокислоты подвергаФют взаимодействию с п-нитроанилином при ОС, По окончании реакции раствор упаривают и из остатка кристаллизацией из эфира получают целевой 45 продукт с выходом 6953Недостатками этого способа являют. ся двухстадийность процесса и тот факт, что продуктивно используется менее половины взятой в реакцию И защищенной аминокислоты.Целью изобретения является упрощение процесса.Цель додтигается тем, что взаимодействие Юзащищенной аминокислоты с 55 п-нитроанилином осуществляют в одну стадию в присутствии пиридина и дитрет-бутилпирокарбоната в качестве активирующего карбоксильную группу соединения,60Отличительными признаками предлагаемого способа являются и спал ь зовайие в качестве активизирующего кар 4 оксильную группу соединения ди-третбутилпирокарбоната и проведение про цесса в одну стадию в присутствии пи ридина при комнатной температуреПри осуществлении конденсации с помощью ди-Трет -бутилпирокарбоната (БОКО в качестве промежуточного активированного соединения образуется смешанный ангидрид Фзащищенной /аминокислоты итрет-бутилового эфира угольной кислоты, который по мере образования реагирует с п-нитроанилином с образованием п-нитроанилида. Реакцию проводят в апротонных органи ческих растворителях в присутствии пиридина при обычной температуре и давлении. Пиридин в этой реакции выполняет функцию основания и катализатора. В выбранных условиях реакции БОКО реагирует с карбоксильной группой значительно быстрее, чем с п-нитроанилином, Образующийся в результате реакции трет -бутанол не реагирует ни с БОКО, ни ао смешанным ангидридом, Благодаря этому практически единственным продуктом реакции является и-нитроанилид и процесс можно проводить без выделения смешанного ангидрида, т.е. сразу смешивая все компоненты ре,акции,Ди-трет -бутилпирокарбонат всегда используют в избытке по отношению к И-защищенной аминокислоте, В качестве растворителя обычно применяют бензол или смесь бензола с этиМ- ацетатом. Контроль за ходом реакции осуществляют по выделению двуокиси углерода и по ТСХ, П -Нитроанилид выделяют экстракционным методом с последующей кристаллизацией из подходящих растворителей. Выход целевого продукта 60-90. П р и м е р 1, й -Нитроанилид Б-трет-бутилоксикарбонил-(,-пролина.Раствор 1,3 г (6 ммоль) БОК,-про лина, 0,4 мл пиридина,0,9 г п-нитро,анилина и 1, 5 мл (6,8 ммоль) БОК Ов 10 мл бензола перемешивают при 22- 23 С 6 ч и оставляют на ночь. Затем добавляют 0,5 мл БОК О, перемешивают 2 ч, смесь разбавляют 20 мл этилацетата, фильтруют, осадок на фильтре промывают этилацетатом, фильтрат промывают водой 05 М НБО 4 водой, 1 М КСО, водой, рассолом, высушивают На 804 .и упаривают в вакууме при 40 ОС. Остаток кристаллизчют иэ эфира и получают 1,8 г 89,9 целевого продукта, т.пл. 195-196 С. а -54 (с 1,ДМфА), ТСХ (Силуфол-Уф 254, четыреххлористый углерод-метилэтилке-, тон 3:2):М 0,45.Найдено,%: С 57,90; Н 6,50;И 12,41СНд)О .Вычислено,: С 57,30 р Н 6,31 у Б 12,52.9287 63 15 Составитель М.БибиковаРедактор З.Бородкина Техред М .Гергель Корректор А,Повх Заказ 10598/8 Тираж 418 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное Филиал ППП фПатент, г, Ужгород, ул. Проектная, .4 П р и м е р 2. п-Нитроанилид Фтрет -бутилоксикарбонил-(.-фенилаланина,Из 0,8 г БОК-(.-фенилаланина,0,2 мл пиридина, 0,5 г и-нитроанилина и 1 мл БОКО в смеси 5 мл бензолаи 3 мл этилацетата в условиях примера 1 получают 0,8 г (69) целевогопродукта,т.пл,168-169 ОС(эфир-петро"лейный эфир) . М 3-74 ф (с 1, ДМФА),И 0,7,Найдено,: С 62,56; Н 5,80; 10й 1112,С Н,ЫО,;Вычислено,: С 62,32; Н 6,01;й 10,90,П р и м е р 3. П -Нитроанилидтрет -бутилоксикарбонилглицина. К смеси 1,75 г БОК-глицина, 0,7 мл пиридина, 1,4 г нитроанилина в 10 мл бензола и 5 мл этилацетата при пере мешивании добавляют БОК О тремя порциями по 1 мл через каждые 1,5 ч и перемешивают еще 2 ч, причем образуется кристаллический осадок. Его отфильтровывают, промывают эфиром и после высушивания получают 1,8 г (61) целевого продукта, т.пл.194- 195 С. И 0,55. Найдено,%: С 53,10 р Н 6,13 уИ 14,12С, Н,д Мф,Вычислено,%: С 52, 87; Н 5, 80;И 14,23.а(П р и м е р 4. й -Ннтроанилид Б-.бензилоксикарбонил-(.-пролина.Раствор 1,2 г (4,85 ммоль) КБЗпролина, 0,9 г нитроанилина 0,4 млпиридина и 1,5 мл БОКО в 6 мл этилацетата перемешивают при 20 фС 16 ч.Смесь разбавляют этилацетатом до30 мл, обрабатывают, как в примере 1и после упаривания растворителя получают маслообразный остаток (1,8 г)который кристаллизуют из эфира. Получают 1,0 г (56) кристаллическогопродукта, т.пл. 159-160 ОС., к -100( с 1,СНЗОН),Таким образом, предлагаемый способ получения п-нитроанилидов Ызащищенных аминокислот представляет собой простой в технологическомотношении процесс, осуществляемыйв одну стадию и лишенный недостатков,известных способов. Выделение целеювых продуктов отличается простотой .и качество их высокое без специальной очистки.