Способ получения n-защищенных l-аминокислот

Изобретение относится к способу получения И-защищенных Ь-аминокислот, которые используются в синтезе пептидов.Целью изобретения является упрощение технологии процесса и расширение ассортимента целевых продуктов путем взаимодействия Ь-аминокислоты с -хлорированным карбонатом формулы в среде уксусной кислоты, спирта,водного диоксана, диметилформамидаили пиридина в присутствии акцепторакислоты, такого, как триэтиламин илиогидроокись натрия, при 0-20 С. Предпочтительно взаимодействие осуществляют в смеси диоксана и воды при ихсоотношении 1:1 и при постояннойвеличине рН,П р и м е р 1. Получение трет-бутил,2,2,2-тетрахлорэтилкарбоната.Добавляют за раз 9,9 г (0,04 моль)эфира хлормуравьиной кислоты 1,2,2,2-тетрахлорэтила к раствору третбутанола (3 г, 0,04 моль) в дихлорметане (50 мл). Охлаждают до 0 С и добавляют по каплям 3,2 г (0,04 моль)пиридина. Перемешивают 4 ч при комнатной температуреЗатем добавляют20 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и промывают при помощи20 мл ледяной воды. Сушат на сульфате магния и выпаривают растворитель.Получают 11,3 г белого твердого вещества (997), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира(Б, СНз) 6,7 (Б, СН).Пример 2.а) Получение третбутилоксикарбонил-Ь-Фенилаланина.К раствору Ь-фенилаланина (1,65 г,10 ммоль) в водном диоксане ( 1:1,30 мл) добавляют 4,2 мл (30 ммоль)триэтиламина и перемешивают до растворения ( 10 мин). Затем добавляют2,85 г (10 ммоль) третбутил,2,2,2-тетрахлорэтилкарбоната и перемешиевают 6 ч при 20 С. Потом добавляют50 мл воды и экстрагируют 2 20 мл 5 1 О 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 этилацетата. Водную фазу подкисляют(рН 2-3) при помощи нормальной НС 1,затем экстрагируют 330 мл этилацетата. Экстракт промывают насыщеннымраствором ИаС 1, сушат на ИЕЯО и выпаривают, Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата и петролейного эфира, Получают 2, 1 г целевогокарбамата (79 Х). Т,пл. 85-87 С (поолитературным данным 86-88 С), вращательная способностьМ = +28 (стол1,5 ЕОН),м(по литературным данным) = +24,7 (с 1,5 ЕВОН).б) Получение И-третбутилоксикарбонил-Ь-аланина (БОК-Ь-аланина).Аналогично примеру 2 а, но исходяиз 1,78 г (20 ммоль) аланина, получают 3,4 г (907) БОК-Ь-аланина.оТ.пл. 80-81 С (по литературным данным 83-84 С) Ы = 24,9 (с 2,1 АсОН),4 (по литературным данным) = -22,5= -60,2 (с 2,0 АсОН),П р и м е р 4. Получение третбутилоксикарбонил-глицина (БОК-Гли).Как в примере 2 а, но исходя из0,75 г (10 ммоль) глицина, получают1,5 г (867) целевого карбамата.Т.пл. 80-85 С (по литературным данным) 86-88 С.П р и м е р 5, а) ПолучениеБОК-Гли при контролируемой величинерН.1Растворяют 5,6 г (0,075 моль)глицина в 150 мл водного диоксана(507) и регулируют рН при помощи4 н.гидроокиси натрия. Добавляют зараэ 23,6 г (0,083 моль) трет-бутил,2,2,2-тетрахлорэтилкарбоната иподдерживают величину рН постояннойдобавлением 4 н,гидроокиси натрия.Когда реакция заканчивается, добавляют 200 мл воды, затем водную фазупромывают 2 раза 100 мл простого этилового эфира, нодкисляют ее до рН 3при помощи 6 н.НС 1 и экстрагируют3 раза 200 мл этилацетата (АСОЕй).После сушки и выпаривания растворителя продукт кристаллизуют из смесиэтилацетат / петролейный эфир (40 1375 12370 С). Получают БОК-глицин с т.пл, 85-87 С. Зависимость выхода БОК-Гли от рН и времени дана в табл. 1.б) Осуществляют аналогично предыдущей стадии а), но используют различные аминокислоты.Результаты приведены в табл. 2. 35 П р и м е р 6. Получение трет-бутилоксикарбонил -Ь-тирозина,Растворяют 1,81 г (10 ммоль) тирозина в 20 мл водного диоксана (1:1)добавляют 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина и 15 ммоль гидроокиси натрия. 15Затем добавляют 2,85 г (10 ммоль)карбоната трет-бутил,2,2,2-тетрахлорэтилкарбоната и перемешивают б чпри 20 С. Дальше поступают, как впримере 2 а. 20Полученный продукт кристаллизуютв Форме соли дициклогексиламмония.Получают 3,8 г (82 ). Т.пл. 206 С(по лит. данным 212 С).П р и м е р 7. Получение трет-бутилоксикарбонил-Ь-серина.Аналогично примеру 2 а, тольковремя реакции составляет 24 ч вместо6 ч и исходят из 1,05 г (1 О ммоль)Ь-серина, получают 3, 1 г (78 ) желаемого карбамата в форме соли дициклогексиламмония. Т. пл. 139-140 С= +13 (с З,Я МеОН),П р и м е р 8. Получение трет-бутилоксикарбонил-Ь-аспарагиновойкислоты,Как в предыдущем примере, но исходя из 1,33 г (10 ммоль) Ь-аспарагиновой кислоты, получают 1,4 г (60%)ожидаемой кислоты, Т,пл. 116-118 С-тетрахлорэтила к раствору 9-фторенилметанола (4,9 г, 0,025 моль) в50 мл дихлорметана. Охлаждают до0 С и добавляют по каплям 2,2 мл пиооридина. Перемешивают 4 ч при 0 С.Потом добавляют 50 мл дихлорметанаи промывают органическим Фазу 2 раза50 мл ледяной воды. Сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Кристаллизуют остаток из гексана, получают 9,3 г целевого продукта (98%) с т.пл. 98-110 С.ИКС = 0 1750 смЯМР Н : (СО С 1, ТМЯ) 4,5 пппбСН -О, 6,75 ппш СН-С 1.10П р и м е р 10. Получение 9-фто- ренилметилоксикарбонил-Ь-фенилаланина.Растворяют 0,83 г Ь-фенилаланина(5 ммоль) в водном диоксане (1:2,12 мв), содержащем 1,4 мл триэтиламина (10 ммоль). Охлаждают до 0 С идобавляют за раз 2,05 г (5 ммоль)полученного в примере 9 карбоната,растворенного в 4 мл диоксана. Чеорез 2 ч при 0 С добавляют 20 мл водыи экстрагируют 2 раза 20 мл эфира.Затем подкисляют водную фазу (рН 2-3)при помощи 6 н.НС 1 и экстрагируют3 раза 50 мл этилацетата. Сушат надМдЯО 4 и выпаривают. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата ипетролейного эфира. Получают 1,44 гцелевого карбамата (75%), Т.пл. 178179 С по лит.данным 178-179 С.Н р и м е р 11. Получение 9-фторенилметилоксикарбонил-Ь-пролина(ФМОК-Про).Как в примере 10, но исходя из0,58 г (5 ммоль) Ь-пролина, получают 1,4 г (83 ) целевого продукта.Т.пл. 112-113 С (по лит. данным 116117 С).П р и м е р 12. Получение 9-фторенилметилоксикарбонил-Ь-серина.Проводят, как в примере 10, ноореакцию продолжают 24 ч при 20 С.Исходя из 0,53 г (5 ммоль) Ь-серина,получают 1,32 г (81 ) целевого продукта. Т.пл. 73-75 С. После перекрисоталлизации т.пл. 83-86 С (по лит.данным 86-88 С),П р и м е р 13. Получение11 ,2 ,2 ,2 -тетрахлорэтил,2,2-трихлорэтилкарбоната.Как в примере 1, но исходя из 14,9 г трихлорэтанола (О,1 моль), получают 24,1 г (673) целевого карбамата. Т.пл. 108 С/6,6 Ра, т.пл. 36 С.ИК, 1 СО = 1770 см .ЯИР Н (СРС 1, ТИЯ): 4,85 (Я, СН) 6,7 (Я, СН).П р и м е р 14. Получение трихлорэтоксикарбонил-Ь-фенилаланина (ТРОК-Ь-РЬе).(5,5 ммоль) карбоната примера 13,получают 1, 15 г (82%) целевого продукта. Т.пл. 111-113 С (по лит. данным 114-115 С).П р и м е р 16. Получение 2-триметилсилэтил,2,2,2-тетрахлорэтилкарбоната.По примеру 1, но исходя из 5,91 г 20триметилсилилэтанола и 12,35 г тетрахлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, получают 13,6 г (83%)оцелевого продукта, т,кип. 92-94 С,6,6 Ра, 25ИК,: 1 СО = 1750 смЯМР: Н (СВ С 1 ТИС. внешний):0,1 (Б, Бх-СН) 1,1 (, Б 1-СН ) 4,35(й, СН -О) 6,7 (Б, СН-С 1),П р и м е р 17, Получение триметилсилилэтилоксикарбонил-(Ь)-фенилаланина.По примеру 12, но исходя из 0,83 г(С 1) С 1 , ТИС): 0 (Б,Бд-СН) 0,9 (, Б 1-СН) 3,0 (СНРЬ) 404 юО (э ОСН С БЗ.) 4 ф 5 (П 1 СБ-,),СО 25,г (Б, Ян) 7,г (Б, Рь-н) 8,7(С-ОНО Добавляют 2 мл дициклогексиламина к этому маслу, растворенному в 5 мл эфира, и получают после кристаллизации 1,93 г (78%) соли дициклогексиламмония целевого продукта с т,пл.111-112 С.П р и м е р 18, Получение 1,2,2,2-тетрахлорэтил-п-нитробензилкарбоната, 55Растворяют 3,83 г (25 ммоль) и-нитробензилового спирта и 6, 17 г (25 ммоль) 1,2,2,2-тетрахлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты в ,50 мп дихлорметана, Охлаждают до 0 С и добавляют по каплям 2,02 мл пири- дина. Перемешивают 4 ч при 10 С, затем добавляют 50 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и промыва. ют еще два раза 50 мл воды. Сушат ор. ганическую фазу на сульфате магния, выпаривают растворитель и получают 8,7 г желаемого продукта (96%) с т.кип, 190-195 С/0,05 мм рт.ст. и т.пл. 53-55 С (растворитель кристаллизации водный этанол, выход после кристаллизации 54%).Предложенный способ позволяет упростить процесс вследствие использования более доступного исходного Ы-хлорированного карбоната, менее жестких условий, при получении легко удаляемых побочных продуктов. Формула изобретения1. Способ получения Я-защищенных Ь-аминокислот общей формулы 1ОВ - О- с-м-В - сООн13где К, - трет-бутил, 9-фторенилметип, 2,2,2-трихлорэтил илитриметилсилилэтил,К - алифатический С,-С 6-радикал,незамещенный или замещенныйгруппой СН Б-, БН-, -СООН,-ОН, -1 НСН 2-, - СН 2-СН - СНСН - 1 ЧНС Н -СН ОСО-, -СНБО,СН,СНзСНСН, - или - ЯЯ -О 2или С -аралифатический ра 3дикал, неэамещенный или замещенный группой - ОН илиС 6 Н СНИ-,К э - атой водорода, или К и Квместе с атомом азота образуют пирролидиновый цикл, взаимодействиемЬ-аминокислоты и эфира угольной кис-лоты в среде растворителя в присутствии реагента основного характера,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с1375123 целью упрощения технологии процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве эфира угольной кислоты используют-хлорирован 5 ный карбонат формулы 11-6,0 1/ Ас ОН +3,3 1/ Ас ОН -27 1/ Ас ОН Ча 1 78 11 е 66 75 1.еи Мег Масло 61 и(ОВ 1) 132 +13,6 1,1/ Ме ОН (соль ДСНА) 10,1 70 9,5 . 80 9,5 71 9,75 95 9,7 75 9 42 где К и Кэ имеют указанные значения,2в среде уксусной кислоты, спирта, водного диоксана, диметилформамида 1или пиридина в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламино или гидроокись натрия, при 0-20 С.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что взаимодействие осуществляют в смеси диоксана и воды при их соотношении 1: 1.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что взаимодействие осуществляют при постоянной величи- не рН.1375123 10Продолжение табл,2 1 фс С/растворитель рН Амин окисло та+ Используемое основание: триэтиламин. Редактор М.Келемеш Заказ 621/57 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений,и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5