Способ получения симметричных пирофосфатов

но 11 а,б Предлагается усбвершенствованный способ получения симметричных пирофосфатов общей формулы 1 Ч,ЯВо-Р-О-Р-ОВно нойнйА,Де й ,-СН 2 О йил которые могут найти применение в экспериментальных исследованиях и для лечения аденовирусных и герпетических инфекций. Известен способ получения симметричных пиуофосфатов формулы 1 конденсацией О, 2-циклоцитидин-монофосфата или пиридиниевой соли 2,3,й-триацетиларабинофуранозилцитозин-монофосфата в безводном пиридине в присутствии дициклогексилкарбодимида с последующим выделением целевого продукта известн 1 ыми методиками. Выход целевого продукта Р, Р- ди-(0,2-циклоцитидин)пирофосфата со ставляет 39,Недостатками способа являются труд,нодоступность исходных продуктов и низкий выход целевого продукта,Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения целевых симметричных пирофосфатов.Поставленная цель достигается описываемым способом получения симметричных пирофосфатов общей формулы 1, который заключается во взаимодействии цитидин"Фосфата с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты при комнатной температуре в среде инертного органического растворителя и последующей кислотной обрабо 1 тке реекионной смеси; полученный Р, Р-ди-(О, 2-циклоцитидинпирофосфат при необходимости превращают в Р, Р-ди-(арабинофуранозилцитозин)пирофосфат щелочным гидролизом,Существенным отличием данного способа является использование новых, доступных исходных реагентов.Сопутствующим продуктом в данномспособе является 02; 2-циклоцитидин- фосфат (За), проявляющий противовирусную и противоопухолевю активность,П р и м е р 1. Р, Р -Ди-(02,2-циклоци тидин)пирофосфат.0,5 г (1,55 ммоль) цитидин-фосфата в3 мл диметилформамида обраба ывают 0,70 мл (4,57 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и перемешивают при 25 комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь обрабатывают эФиром, полученный осадок промывают эфиром, приливают 10 мл 0,35 М соляной кислоты и термостатируют при 30 50 С 4 ч. К водному раствору приливают 0,7л ацетона, полученный осадок растворяют в воде, наносят на колонку с ДЕАЕ-целлюлозой ДЕ(АсО, 2,3 х 37 см) и элюируют водой, Получают 0,312 г (0,53 ммоль) Р, Р 2- 35 ди-(0, 2-циклоцитидин)пирофосфата,выход 68, й 0,14 (цитидин-фосфат Вю 0,24, хроматография на бумаге в системе н-бутиловый спирт: уксусная кислота: вода;2;3 Ч/Я.40 УФ АмвксР , нм (8 10 ): 232,6 (13,8);263,9 (15,5). П р и м е р 2, Р 1, Р-ди-(0, 2-циклоцитидин)пирофосфат.45 К 0,5 г (1,55 ммоль) цитидин-фосфатав 3 мл ацетонитрила приливают 0.83 мл (5,45 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и выдерживают при комнатной температуре до получения прозрачного 50 раствора. Упаривают растворитель при пониженном давлении, приливают 25 мл воды и термостатируют раствор при 60 С 5 ч, Охлажденный водный раствор отфильтровывают и к фильтрату приливают ацетон, 55 Полученный осадок растворяют в воде, наносят на колонку со смолой Дауэкс 1 х 2 (АсО) и элюирют водоем Получают 0,28 г (0,47 ммоль) Р, Р-ди-(0, 2-циклоцитидин)пирофосфата, выход 60,9. Вг 0,14. УФ,888502 Дрн, нм, ( е 10 э); 232,6 (13,8); 263,9 (15,5).П риме р Э. Р, Р -ди-(арабинофуранозилцитоэин)пирофосфат.0,5 г (0,84 г ммоль) Р, Р-ди-(0, 2-цик лопитидин)пирофосфата, полученного согласно примеру 1 или 2, обрабатывают водным аммиаком (рН10) и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в во де и обрабатывают избыток смолы КУ 2 х 8 (Н 1. Смолу отфильтровывают, фильтрат упаривают. Получают 0,403 г (0,64 ммоль) Р, Р-ди-(арабинофуранозилцитоэин) пирофосфата, выхосЦ 66. Вг 0,10. 15УФ, Л Р, нм (е10 э): 213,5.(14,8);281 (18,0).Наличие пирофосфатной связи подтверждено с помощью органической пирофосфатазы, выделенной из картофеля 20Данный способ позволяет повысить выход симмстричных пирофосфатов до 68 и существенно упростить процесс получения. Упрощение процесса происходит эа счет использования в качестве исходного материа ла цитидин-фосфата, в то время как в известном способе используются О, 2-цик 30 35 комнатной температуре в среде инертного органического растворителя с последующей кислотной обработкой реакционной смеси и при необходимости полученный 40 . Р, Р-ди-(0, 2-циклоцитидин)пирофосфат подвергают щелочному гидролиэу. СоставительРедактор М.Кузнецова Техред М.Моргент ксимишин Коррект ираж Подписно НПО "Поиск" Роспатента 5. Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 акаэ 323 11303 роиэводственно-издательский комбин Формула изобретенияСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИММЕТРИЧНЫХ ПИРОФОСФАТОВ общей формулыО 0И ИВО-Р" О-В-ОР1 1110 БО лоцитидин-монофосфат и 2,3 И -трацетиларабинофураноэилцитозин-фосфат, получение которых является трудоемким и многостадийным процессом. что удорожает стоимость как самих исходных, так и конечных продуктов. В способе-прототипе также используется в качестве конденсирующего реагента дициклогексилкарбодиимид, применение которого требует длительного времени реакции (не менее 10 суток),К числу недостатков относятся также аллергенная активность дициклогексилкарбодиимида (что делает нежелательным присутствие даже следовых количеств его в конечных продуктах, которые проявляют высокую противовирусную активность и могут быть использованы в медицине) и трудность удаления избытка этого реагента и образующейся из него дициклогексилмочевины. В предлагаемом способе в качестве реагента используется хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты, отличающийся простотой и оешевиэной получению, удобством в применении,(56) Авторское свидетельство СССРМ 689202, кл, С 07 Н 21/00, 1978. отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, цитидин-фосфат подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты при Патент". г, Ужгород, ул,Гагарина, 1