Способ получения циннолин-3-ил-карбоновых кислот или их солей

Сфез Советских Социаектических Республик(5)М. Кл.зС 07 0 237/28 А 61 К 31/495 Гоетаарствеввый комитет СССР во аедаи взобретеввЯ,в вткрытвЯОпубликовано 1508.81. Бюллетень М 30 Дата опубликования бписания 15.0881 Кемикал Инд (Велнкобрит триз Лимитед 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИННОЛИН-ИЛ-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к Фпо 3-ил-к тся полукарбоновыхмоет набиологиче бу изобретения являеых цнннолинилрмулы 1, которыенение в качествеых соединений.агаемый способ поформулы Т заключнение формулы Изобретение олучения новы оновых кисло тносит виноли рмулы СООИ ью но чение кислотФ йти прим ки активПредл единений что соед 5 чения сотся в том,в мет мые ,орг где А представляет собой бенэольноекольцо, не эамещенное или замещенноеодним илн двумя заместителями из Щгруппы С -алкила, С .-циклоалкила,С 1 з-алкоксигруппы, бензнла, аминогруппы, С -алкиламнвогруппы,нитрогруппы, атом галоида или фенила, незамещевного нля замещеввого однимили двумя заместителями, из группыС -алкокснгруппы, витрогруппы илиатомов галоида, нли их солей, эа ис.еключением цинволии-ил-карбоновойкислоты и ее соли, которые являются 20активными в качестве ивгибиторовэффектов, являважхся следствием сочетания реагин-подобных антител и их антигенов. Активность соединений доказана их способностью ингибировать на 25крысах пассивную кожную анафилаксию,Вызванную реагиноподобными антителамн яичного альбумина, применяя Воганете 11 а регйцзза в качестве вспомогательного средства 13 где А имеет выюепривеаенные значен и С представляет собой алкоксикар бонйл, феннлалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу, карбамоил илн тиокарбамоил,подвергают гидролизу гидроокисью щелочного металла нли неорганической кислотой в присутствии воды, В процессе аместе с водой может применяться органический растворитель, например этанол. Однако органический растворитель необязательно испольэовать в данном процессе.В качестве солей применяют соли аьееоння щелочных,щелочноэемельныхаллов, алюминия в соли, получаеиэ фармацевтическн приемлемых аннческих оснований, как напримерй-метилглукамина, триэтаноламина или 2-аминс-оксиметил,3-пропандиола.П р и м е р 1. В перемешиваемый раствор 2,3 г этилового эфира 6-этилциннолин-ил карбоновой кислоты в 10 мл этанола приливают 10 мл 1 н. едкого натра. Смесь перемешивают до утра при комнатной температуре. Затем упаривают под разрежением примерно до половины объема, разбавляют 20 мл воды и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0-5 С, подкисляют до рН=2 концентрированной соляной кис:лотой. Выпавший осадок отфильтровы= вают, промывают водой, высушивают под вакуумом разрежением. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира (с 40-60 С, получают 6-этилциннолин-ил карбоновую кислоту, с и 176-178 С (разлож.),Применяемый в качестве исходного этиловый эфир получают следующим образом. К 1,23 г этилового эфира 6- -этил-оксициннолин-ил карбоновой кислоты приливают 35 мл тионилхлорида и 1 каплю диметилформамида. Смесь постепенно нагревают до кипения и затем кипятят с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствор упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл сухого толуола и упаривают, остаток вновь растворяют в 20 мл сухого толуола и раствор упаривают. Полученный в остатке твердый этиловый эфир 4-хлор 6-этилциннолин- -3-ил-карбоновой кислоты растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и 25 мл этилацетата. Образовавшийся раствор перемешивают, добавляя 0,76 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают 2 ч и затем прибавляют 49 к смесь 30 мл 1 н. соляной кислоты и 150 мл этилацетата, реакционную смесь разделяют. Этилацетатный слой промывают водой (Зх 50 мл), сушат над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат упаривают под разрежением до небольшого объема. Прибавление петролейного эфира ( ФОС) вызывает выделение кристаллического этилового эфира 6-этил,4-дигидроциннолин-ил-карбоновой кислоты, с 171-173 С. К перемешиваемому раствору 4,25 г этилового эфира 6- -зтил,4-дигидроциннолин-З-ил-карбоновой кислоты в 400 мл этилацетата прибавляют 13 г тетраацетата свинца. Я Суспензию перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем встряхивают с 400 мл воды и смесь разделяют. Этилацетатный слой промывают водой (Зх х 200 мл), сушат над сульфатом магния щ и фильтруют. Фильтрат упаривают почти до 20 мл и приливают около 50 мл петролейного эфира (д 40-60 С . Обо разовавшуюся смесь отфильтровывают и пОлучают этилОВый эфир 6-этилцин Я нолин-ил-карбоновой кислоты, с71-730 Сф гн.П р и м е р 2 , Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 6-н-бутилциннолин-ил-карбоновую кислоту,131-3 С; 6-(динихрофенил)-циннолин-ил-карбоновую кислоту, щ, 196-198 С.П р й м е р 3. К перемешиваемому раствору 3,3 г этилового эфира 6- -бромциннолин-ил-карбоновой кислоты в 20 мл этанола прибавляют 50 мл 1.г гидроокиси натрия и раствор кипятят при атмосферном давлении до удаления большей части этанола и затем в течение 30 мин нагревают при 100 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и устанавливают рН = 2 в смеси прибавлением концентрированной соляной кислоты. Образующийся твердый осацок отфильтровывают и промывают водой. Продукт - 6-бромциннолин- -3-ил-карбоновую кислоту, после пере- кристаллизации из водного спирта имеет с 203-204 С.Сложный этиловый эфир, применяемый в качестве исходного реагента, получают следующим образом,К перемешиваемому безводному этиловому спирту (50 мл), охлажденному до -40 С, прибавляют по каплям 2 мл тионилхларида, после чего раствор перемешивают 10 мин при -40 СС и добавляют 3,0 г 6-бром-оксициннолин-ил-карбоновой кислоты. Перемешивание продолжают и смеси дают нагреться до 20 С и выдерживают при этой температуре и перемешивании до утра. Затем реакционную смесь кипятят с дефлегмацией 1 ч и охлаждают на льду. Смесь отфильтровывают и твердый остаток промывают безводным спиртом. Получают этило ый эфир 6-бром-оксицинноСо лин-ил-карбоновой кислоты,253 С.К 3 г этилового эфира 6-бром- -оксициннолин-ил-карбоновой кислоты прибавляют 35 мл тионилхлорида и 1 каплю диметилформамида. Смесь постепенно нагревают до кипения, и продолжают нагревать при этой температуре с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствор упаривают под разрежением Остаток суспендируют в 25 мл сухого толуола и упаривают. Полученный в остатке твердый этиловый эфир 6-бром-хлорциннолин-ил-карбоновой кислоты растворяют в в смеси 10 мл диметилформамида и 90 мл зтилацетата, Полученный раствор охлаждают до 0-5 С и перемешивают, добавляя 1,5 г боргидрида натрия. Смесь продолжают перемешивать 2 ч и переносят в смесь 1 н. соляной кислоты (200 мл) и этилацетата (150 мл), Слои разделяют и этилацетатный слой промывают водой (2 х 100 мп), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Полученный раствор этилового эфира б-бром,4-диоксициннолин-З-ил856382 формула изобретения амвон 25 Составитель Т.ЯкунинаЗаказ 6983/90 Тирам 443 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, % г 35 Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.увгород, ул.Проектная,4-карбоновой кислоты в этилацетатенагревают до кипения с дефлегмациейи затем прибавляют 10 г двуокиси магния. Смесь кипятят с дефлегмацией36 мин и затем отфильтровывают. Фильтрат уаривают до объема около 25 мли прибавляют петролейный эфир ( 6080 С), отделяют выкристаллизовавшийся при этом этиловый эфир 6-бромциниолин"ил-карбоновой кислоты,П р и м е р 4. Подобно описанному в примере 3 и применяя соответствувщие исходные соединения, получаютследующие соединения: б-циклогексил-,вииолин-ил-карбоиовую кислоту,й. 159 - 161 С; 6-фенилциннолино о-3-ил карбоновую кислоту, с. 216- 35218 С, и 6-хлорциннолки-ил карбоновую кислоту,й 207-208 ОС. Способ получения циннолин-ил-карбоновых кислот формулы где А представляет собой бенэольноекольцо, не замешенное или замещенное одним или двумя заместителями изгруппы С -алкила, С -циклоалкнла,С -алкоксигруппы, бейзила, аминогруппы, С -алкиламиногруппы, нитро-.группы, атомов галоида илн фенила:не замещенного или замещенного однимили двумя заместителями из группыС -алкоксигруппы, нитрогруппы илиатомов галоида, или их солей, за исключением циннолин-ил-карбоновойкислоты и ее соли, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение формулы 11 где А имеет вышеприведенные значения, -и С 4 представляет собойалкоксикарбонйл, фенилалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу,карбамоил или тиокарбамонл, подвергают гидролизу гидроокисью щелочногометалла или неорганической кислотойв присутствии воды и выделяют целевой продукт в свободном виде или ввиде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Заявка ВеликобританииФ 1880093/23-04, кл. С 07 0 237/28,06.02.73.