Способ получения -метокси-хлорметилцефемов

(31) 66936 Гаауяарставкный кеюе ССС 9 аа лалам кэобратаек я аткрыткк(53) УЙС 547.869. ,1.07(088,8) ликовано ата опубликования описания 17.07.81Иностранецари Аллен Коппе(72) Автор изобретени Иностранная фирмой-3-ХЛОРМЕ 7-МЕТОКСИФЕМОВ Изобретение относится к нопособу получения 7-метокси етилцефемов общей формулы 106 Нв,сомы - -0 Ф Сы С 10% че- ангде Й - бензгидрил или 4-нитробензилфЙ - феноксиметил или 2-тиенилметил,которые находят применение в ка стве полупроводников в синтезе тибиотиков цефалоспоринового ряда и могут сами найти применение в качестве антибиотиков.Известен способ получения 7-метокси-З-хлорметилцефемов, заключающийся в том, что соответствующее 7-метокси- -3-метилцефемпроизводное обрабатывают ацетатом марганца (1 П ), палладия,ртути (11), таллия (111) или свинца в присутствии хлорида калия 111.Недостатком этого способа является необходимость предварительнобго получения 7-метокси-метилцефемового соединения 7-метоксилированиеТак, известен способ получения7-метокси-метил(или замещенныйметил)цефемов, заключающийся в том,что соответствующее 3-метип(или замещенный метил)цефемпроизводное подвергают взаимодействию с 2-6 эквивалентами метилата лития в присутствии избытка метанола в среде инертного безводного растворителя притемпературе от -120 до -25 оС с последующей обработкой реакционной смеси 1-5 эквивалентами трет-бутилгипохлорита 21.р Таким образом 7-метоксилирование и хлорирование 3-метильной группы осуществляют в 2 стадии.Целью изобретения является упрощение технологии процесса.45790вают в вакууме досуха; полученныйтаким образом остаток растворяют в метиленхлориде, Раствор в метиленхлориде тщательно промывают 5 Х-нойсоляной кислотой, водой и насыщеннымраствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрияи испаряют в вакууме досуха, чтобыполучить указанный продуктЯМР (СОС 1), д ; 3,38 (Ьз, 2,С-Н), 3,46 (э 3, С -ОСН), 3,82 (э,2, боковая цепочка СН ), 4,34 (э,2, Со,-СНС 1), 5,04 (э, 1, С,-Н) и6,8.-7,6 (АгН).П р и м е р 2, 4-Нитробензил-феноксиацетамидо-метокси-хлорметил-З-цефем-карбоксилат.Этот продукт готовят из 4-нитробензил-феноксиацетамидо-метилен 2 о -цефам-карбоксилата в соответствиис процессом. описанным в примере 1.ЯМР .(СОС 1 )," сР :3,52 (э, 5,С-ОСН и С -Н), 4,52 (гп 2, С, -СН С 1)4,61 5 2, боковая цепь СНц), 5,1025 (э, 1, С 6-ф , 5,37 (э, 2, эФир СН)и 6,9-8,2 (АгН). ф Снсоотг,где Й и Й имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с 1-5эквивалентами метилата щелочногометалла в присутствии 1-5 эквивалентов трет-бутилгипохлорита, в инер"тном органическом растворителе притемпературе от -80 до -40 С.7-Алкокси-хлорметилцефемы могут быть превращены в другие 3-замещенный метил)-цефемовые соединениянуклеофильньпк замещением хлора, вчастности в 3-гетероарилтиометилцефемовые соединения. 7-Алкокси-хлорметилцефемовые соединения формулы 1 являются также промежуточными продуктами приготовления клинически известных цефемовых антибиотиков. Так, например, бензгидрил-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-хлорметил-цефем-карбоксилат может быть введен в реакцию с карбаматом кальция с последующим удалением эфирной группы, чтобы получитьизвестный антибиотик цефокситин.В следующих примерах были получены спектры ядерно-магнитного резонанса на спектрометре Тс использованием в качестве стандарта тетраметилсилана. Химические сдвиги выражены в значениях Ю в частях на миллион(млн ) и константы связи (1) выражены в циклах в секунду.П р и м е р 1, Бенэгидрил-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-хлорметил-З-цефем-карбоксилат.В раствор 2 мл 1,85 М метилаталития в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл метанола. Смесь охлаждаютдо -80 С в сухой ванне, состоящейиэ льда и ацетона, и добавляют 0,15 млтрет-бутилгипохлорита. Затем добавляют раствор 0,504 г бензгидрила7- (2-тиенилацетамидо) -3-метиленцефам-карбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана, Через 20 мин добавляют притемпературе -80 ОС 3 мл уксусной кислоты и после этого дают смеси нагреться до 0 С. Реакционную смесь выпариФормула изобретения зо 4 О г-нит обено тли 45 с цельюцесса, 3 ние обще БОЯН Ю СИ2шоов,5г и Й имею укаэанные значения,ействию с 1-5подвергают вэаим эквивалентами ме металла в присут илата щелочног твин 1-5 эквив 3 8Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что 3-метиленцефамовое соединение общей Формулы 11им,апоянСпособ получения 7-метокси-хлорметилцефемов общей формулы бензгидрил или 4 р зил;Феноксиметил или 2-тиенил метил,а ю щ и й с я тем, что прощения технологии прометиленцефамовое соедине фбрмулы5 84579 лентов трет.-бутилгипохлорита в инертном органическом растворителе при температуре от -80 до "4 ФС.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 0 61. Патент США В 3867378,кл. 260-243 С, опублик. 1975 (прототип).2. Патент США В 3897424,кл, 260.243 С, опублик. 1975.Составитель З.Латыпова Редактор Е,Хорина Техред Н.Келушак Корректор М.Коста Заказ 258 8 Тираж 43 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная,