Разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты, обладающие противостафилококковой активностью

Союз Советских Социалистических Республик1) Дополнительное к авт. свид-ву -9508/23-0 2) Заявлено 07.02.80 51) М. Кл.С 07 Г 9/ А 011 ч 5 присоединением заявкиГосударственный комите 23 орите СССР ло делам изобретений и открытийпубликовано 15.02.82. ллетеньДата опубликования описания 15.02.8(54) РАЗНОРАДИКАЛЬНЫЕ ТРИАМИДЫ ФОСФОРНОИ КИСЛОТЪ, ОБЛАДАЮЩИЕ РОТИВОСТАФИЛОКОККОВОЙ АКТИВНОСТ качестве бакрохлорида (11 Изобретение относится к химии фосфор- органических соединений, а именно к новым разнорадикальным триамидам фосфорной кислоты общей формулы кХ и 1-т-и (1) где при К - этил, К - этил или фенил,Й" - аллил,при й - бутил, К - бутил, К" - водород или аллил, которые обладают противостафилококковой активностью.Эти соединения могут быть использованы для борьбы с грамположительными бактериями.Известно использование втерицидов тетрациклина гиди хлорамина 2),Наиболее близкими по структуре к описываемому соединению являются симметричные гексаалкил- и гексааллилтриамиды фосфорной кислоты 13. Однако использование их в качестве бактерицидов неизвестно.Целью изобретения является расширение ассортимента препаратов, обладающих противостафилококковой активностью.Поставленная цель достигается новыми разнорадикальными триамидами фосфорной кислоты формулы (1), обладающими противостафилококковой активностью, превышающей активность хлорамина и не уступающими по активности тетрациклину гидрохлориду.5 Соединения формулы (1) получают воднощелочным гидролизом триамидохлорфосфонпйгалогенидов общей формулыЙК И)РИСК (С 1+ Н 1 д - ,гдс Е, К, К" - как указано выше, при ки 10 пячении реакционной смеси в течение 1 ч,П р и м е р 1. Х, М, М"-пентаэтил-М"-аллпл-триамид фосфорной кислоты (соединекис (1), табл. 1).0,05 г моль Д, М, К"-пентаэтилч"-ал 15 лил-хлорфосфоний бромида кипятят в 40 мл105 о-ного водного раствора гидроокиси натрия в течение 1 ч. Смесь охлаждают, экстрагируют эфиром трижды по 10 мл, эфирный раствор сушат сульфатом натрия, эфир20 отгоняют и остаток перегоняют в вакууме.Другие разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты (соединения (11 - 17),табл, 1) получены аналогично.Полученные разнорадикальные трпами 25 ды фосфорной кислоты представляют собоибесцветные густые или подвижные жидкости, устойчивые при хранении, легко растворимые в обычных органических растворителях, не растворимые в воде, без запаха.зО Строение и индивидуальность новых ве)Ч - 10,10Р - 8,14Х - 1 1,39Р - 7,32Ч - 10,21 Р - 11,25 М - 15,26 Р - 7,45 1 Ч - 10,11 Р - 8,25 И - 11,19 Р - 7,38 Х - 10,02 С 4 Нз СНзСН = СНз 96 148 - 50/003 С 4 Нз 98 153 - 4/003 С 4 Нз СНа СзНз СНзСН = СНз 96 164 - 7/002 С,Н,Таблица 2 Золотистый стафилококк100 32 ) 16 з16 32 1 1111 з 111 1 зЭталоны Тстрацпклин гндрохлорид хлорамин 64 32 32 64 64128 64 64)64 1000 321000 ществ подтверждаются данными элементного и спектрального анализа (табл. 1). В ИК-спектрах Установлено, что полученные разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты обладают высокой бактерицидной активностью по отношению к грамположительным бактериям и низкой токсичностью для теплокровных животных.П р и м е р 2. Бактериостатические свойства определяют по методу серийных разведений в бульоне Хоттингера. Экспозиция 48 ч при 37 С, Повторность двукратная. Действие соединений определяют по отсутс 1 вию мутности бульона. В табл. 2 приведены минимальные разведения, ингибирующие развитие бактерий и образование мутности бульона. Тест-объектом является грамположительная бактерия - золотистый стафиллококк (Яарп. аигецз Р 209). Противостафилококковос действие (мкг/мл) соединений общей формулы- активность после трех лет хранения вещества Полученные результаты показывают, чтоновые соединения превышают активность эталона хлорамина и не уступают активно сти антибиотика тетрациклина гидрохлорида. Наиболее активными являются соединения (11 и 111).П р и м е р 3. Бактерицидное действиеопределяют после 24 ч контакта бактерий 25 с веществом. Готовят серию разведенийвещества в бульоне Хоттингера, пнокулированного суточной культурой бактерий, Через 24 ч экспозиции при 37 С из прозрачных проб производят высев петлей на агар 30 Хоттингера, не содержащий испытуемоговещества. Через 24 и 48 ч учитывают рост бактерий на агаре, В табл. 2 приведены разведения, при которых рост бактерий на агаре отсутствовал, т. е. развитие бактери альных клеток ингибировалось необратимо.Установлено, что бактерицидность новых соединений выше, чем у этанола хлорамина и не уступает действию тетрациклнна гидрохлорида. Наиболее активным является 40 соединение (1 Ч).П р и м е р 4, Противостафилококковоедействие новых соединений определяют на питательной среде с добавлснисм допорской крови 10 и 50% . Готовят серию разведений 45 веществ, затем приливают бульон с донорской кровью, инокулированный суточной культурой бактерии. Бактериальная нагрузка составляет при добавлении 10% крови 10 клеток в 1 мл, при 50% крови - 10 50 микробных клеток в 1 мл. Для определениябактерицидного действия производят высев из проб на МПА через 2 и 24 ч, В табл. 3 приведены бактерицидные концентрации через 24 ч контакта бактерий с веществом.55 Через 2 ч эти же концентрации толькоуменьшают количество жизнеспособных клеток.Бактериостатическое действие определяют по отсутствию роста бактерий в жидкой 60 комбинированной среде через 48 ч.Полученные результаты (табл. 2) показыва 1 от, что кровь не инактивирует противостафилококкового действия новых соединений, которое остается на уровне тетра циклина гидрохлорида.( и)У -10 Составитель В. МякушеваТехред А. Камышникова Корректор О. Тюрина Редактор И. Гохфельд Подписное Изд, Ма 115 Тираж 390 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 1196 Загорская типография Упрполиграфпздата Мособласполкома 5П р и м е р 5, Изучают устойчивость И, М, ЬГ-пентабутил-М"-аллилтриамида фосфорной кислоты на протяжении длительного времени. Определяют противостафилококковое действие указанного соединения после трех лет хранения в обычных условиях: прозрачный флакон при комнатных освещении и температуре. Внешних изменений вещества не отмечается. Противостафилококковое действие соединения (11) не снижается. П р и м е р 6. Острую токсичность для теплокровных определяют на белых мышах обоего пола массой 20 - 22 г путем внутри- мышечного введения ацетоново-водных растворов веществ. Учет гибели животных производят через 24 ч. Результаты опытов (табл. 2) свидетельствуют о низкой токсичности испытанных соединений для теплокровных. ЛД 5 в - более 1000 мг/кг.Представленные материалы показывают, что новые разнорадикальные триами.,ды фосфорной кислоты высокоактивны по отношению к грамположительным бактериям,Формула изобретения 5 Разнорадикальные триамиды фосфорной кислоты общей формулы где при К - этил, К - этил или фенил,К" - аллил,ври К - бутил, К - бутил, К" - водород или аллил, обладающие противостафилококковой активностью.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Закусов В. В. Фармакология, М.,20 Медгиз, 1960, с, 380 - 383.2. Там же, с. 347.3. Патент США Мв 3433623, кл. 71 - 86,опублик. 1969.