Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина или его солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 02. 09, 75 (32) 02 . 09. 74 Государственный комитет СССР ло делам изобретений и открытий(31) 38278/74 (33)ВеликобританиОпубликовано 23.0181, Бюллетень Мо 3 Дата опубликования описания 26,0381ИностранецХовард Джон Шаффер (США)(72) Автор изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИИЕТИЛ) - ГУАНИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ сЯО СНаСНОЯ или его солейСоединение 1 представляет интерес как фармакологически активное соеди" нение и может быть использовано з лекарственных препаратах. В частности, соединение активно против цитомегаловируса, аденозируса, как напри мер аденозируса 5, инфекционного моноуклеоза, риновируса, вируса Менго и вируса Синдбиса, Особенную активность проявляет против коровьей оспы и вирусов пузырчатого лишая, включая простейший зостер и варицеллу у млекопитающих, которые вызывают также заболевания,как гирпетический кератит у кроликов и гипертический Изобретение относится к области органической химии, конкретно к гетероциклическим соединениям, к способу получения замещенных пуриновых соединений и в частности 9-(2- оксиэтоксиметил) гуанина формулы 1 энцефалит у мышей. Ее соли, особенноудобные для терапевтического применения, представляют собой соли органических кислот(молочная, уксусная,яблочная или н-.толуолсульфоноваякислота),а также соли минеральныхкислот (соляная илч серная кислота).Известен синтез нескольких пуриновых ациклических нуклеозидов приисследовании энзиматического взаимодействия аденозин-деаминазы с субстратом. В частности, описан 9-(2 окси-этоксиметил) аденин и измеренаего субстратная активность с аденоэиндеаминазой 1.Цель изобретения - получение новых замещенных гуанина, обладающихценными свойствами,Поставленная цель достигаетсяспособом получения 9- (2-окси-этоксиметил) гуанина формулы 1 или его солей, заключающимся в том, что 2-амино-(2-оксиэтоксиметил) аденин под 25 вергают взаимодействию с энзимамдиаминазы с последующим выделениемцелевого продукта в свободном видеили з виде соли.1Процесс проводят в водной сус 3 О,пензии при 37 С и начальном рН 7,0.оКроме того, получение фармацевтических составов или препаратов, соцержащих соединение формулы 1, илиих фармацевтически приемлемых солейосуществляют вместе с фармацевтически приемлемым носителем для них.В отдельном виде фармацевтическийсостав содержит соединение формулы1 в эффективной единице дозированной3 ормы.Термин "эффективная единица дозировки" или "эффективная единица дозы" 0зэначает заранее определенное протизовирусное количество соединения,цостаточное для того, чтобы бытьэффективным против вирусных микрозрганизмов 1 и ччо, Фармацевтическиприемлемыми носителями являютсязещества, пригодные для приема леарства, они могут быть твердыми,кидкими или газообразными веществами, которые должны быть инертыми, 20применяться в медицине и быть сов 4 естимыми с активными составнымивластями,Эти фармацевтические составы моут назначаться парентерально и р 5орально, использоваться в виде суппоиторий или пессарий, применятьсяаружно в виде мази, крема, аэрозоля,орошка, или назначаться в виде глазых или носовых капель и др., в зави;имости от того, используется ли пре:арат для лечения внутренних илиаружных вирусных инфекций.Для орального назначения тонкоазмельченные порошки или гранлы моут содержать разбавляющие, дисперирующие и/или поверхностно-активныегенты и могут находиться в дозе жидого лекарства, в воде или в сиропеРкапсулах или мешочках в сухом сотоянии или в не водном растворе или 40успензии, в которую могут быть вклюены связывающие и смазочные вещеста, или в суспензии в воде или сиропе.огут быть включены, где это желаельно или необходимо, ароматизируюие, консервирующие, суспендирующие,агущающие или эмульгирующие агенты.аблетки и гранулы являются предпочительными, они не могут быть покрытыболачкой. 50 5,020,04,02,04,05,00,1100 Для парентерального назначения илияяназначения в виде капель при,разных инфекциях, соединения могутахЪдиться в водном растворе при конзнтрации от 0,1 до 10, более предэчтительно от 0,1 дс 7, наиболееэедпочтительно 0,2 вес./обЪ. Растворзжет содержать антиокислители, бурные вещества и т.д,П р и м е р 3. Таблетки (общии60 вес 359 мг) мг,9- (2-оксиэтоксиметил)гуанин. ЛактозаКрахмал 10020050 Пйличиципгнл.,С другой стороны, при инфекциойх болезнях глаз или других наружи болезнях, например рта и кожи,на инфицированную часть тела пациента в виде наружной мази или крема.Соединения могут находиться в мази,например, с водорастворимой основойдля мази, или в креме, например,маслом в водной основе для крема,при концентрации от 0,1 до 7 Ъ, болеепредпочтительно 1 вес/об.%,Кроме того, предлагается способ лечения вирусных инфекций у млекопитающих, который включает назначение эффективного противовирусного количества замещенного пурина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солиНазначение является предпочтительным для наружного применения или для орального или перентерального использования,Изобретение иллюстрируется примерами.П р и м е р 1. 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин,. В раствор 0,22 г 2-амино-, 9.-(2- оксиэтоксиметил) аденина в 30 мл воды вводят суспензию диаминазы аденозина в водном растворе сульфата аммония(0,44 мл, содержащих 4,4 мг Фермента). Реакционную смесь с первоначальну рН 7,0 нагревают 18 часов при 37 С, после чего рН и тонкослойная хроматограмма (пластины силикагеля, проявляемые системой из метанола-хлороФорма 15-85) указывают на единственный продукт, отличающийся от исходных. Реакционную смесь постепенно охлаждают на ледяной бане, образовавшийся белый осадок отфильтровывают и тщательно промывают холодной водой. Продукт сушат при 100 С, 0,1 мм рт,ст. в течение 16 ч и получают 0,20 г 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, содержащего 1/4 НО, структура которого подтверждается температурой плавления, тонкослойной хроматограммой, УФ-, ЯМР- и масс-спектрами. После перекристаллизации из метанола получают, безводный 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин с т.пл. 256,5-257 С.П р и м е р 2. Кремовая основа (масло в воде), г; 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанинЛанолин, безводныйПолисорбат 60Монопальмитат сорбитанаСветлый жидкий парафинПропиленгликольМетилоксибензоатОчищенная вода До799664 СНд СНБО Составитель В.Полетаевап Техред Ж.Кастелевич Корректор С.Шекмар Редактор Г.К Подписное комитета СССР и открытий В 1 лпг кэа дай л Л /сФормула изобретения Способ получения 9-(2-оксиэтоксияетил) гуанина формулы каз 10106/87 Тираж 454 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений 113035, Москва. Ж.или его солей,з а к л ю ч а и щ и йс я в том,что 2-амино-(2-оксиэток-,.симетил)аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последукщимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Ноиагд ,), 5 сЬаГГег идр."Моче5 цЬьсгаСе оГ Ядепоьпе Оеавпаьеп,