Способ получения 7-замещенныхаминоацетамидо-1 оксадетиацефал-оспоринов

Союз Советскик Социалистических РеспубликОПИСАНИЕ ИЗОБР ТЕНИЯ ф.фсФ,. К ПАТЕНТУ(22) Заявлено 31,0878 (21) 2517656/т 2655255/23-04 (23) Приоритет 010977 (32)010976 С 07 0 498/04//А 61 К 31/535 Госуаарственннй комитет СССР на елаи изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирмаСионоги энд Ко, ЛТД (Япония)ЦРСОттНСН СОттНЛт"СОЕ н,нХ. й 15 СОВ снз 20 Х я г -ЯСа,й аф 30 Изобретение относится к способу; получения новых биологически активных химических соединений, а именно 7-замещенных аминоацетамидо-оксадетиацефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей формулы ЦО где Аг - 2-тиенил, З-тиенил, фенил, и-оксифенил или и-С 1-Салканоилоксифенил;группы СОВ и СОВ- независимо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильная группа;атом водорода или метоксигруппа, или их солей, ацилированиемсоответствующего производного 7-амино-(1-метилтетраэол-илтиометил) -1-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты соответствующим производным фенилмалоновой кислоты илие мсногалоидангидридом. Эти соединения обладают биологически активными свойствами 113,Цель изобретечия - синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается способом получения 7-замешенных аминоацетамидо-оксадетиацефалоспоринов общей формулы 1 где В - группаМ,в которой й - низший алкил,или группаэтилацетат. Слой разбавленногораствора бикарбоната натрия отделяют,промывают этилацетатом и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой.Осадок отфильтровывают, фильтратхроматографируют на силикагеле,содержащем 10 воды. Фракции, элюированные смесью ацетон-уксуснаякислота (4:1), собирают и выпариваютполучают 90 мг 7-(-метокси0-с(;10в (п-оксифеЬЙл) -М-(4-этил3-диоксо-пиперазинилкарбонил)глициламино 1-3-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-1-оксадетиа-цефем-карбоновойкислоты в виде порошка, Выход 52,Тя 182-186 С (разложение).П р и м е р 3. По методике при- (5мера 1, но применяя трифторацетат7-(Э-с(,-фенилглициламино)-3-(1-метилН-тетразол-илтиометил) -1-оксадетиа-цефем-карбоновой кислотыполучают 54 мг кристаллов 7-10(,-фенил-И-(4-этил,3-диоксо-пиперазинилкарбонил)глициламино -3-(1-метилН-тетразол-илтиометил) -1-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты.Выход 66, Т, 169-1710 С.25П р и м е р 4. Ведут реакциюпо примеру 1, используя 80 мг трифторацетата 7-(О-Ф,-фенил-глициламино) -3-(1-метилН-тетразол-илтиометил) -1-оксадетиа-цефем-карбоно-30вой кислоты с 82 мг диметилуреидокарбонилхлорида и получают 26 мг7-0 -0(,-фенил-И-(1,3-диметилуреидокарбонил) глициламино)-3-(1-метил 35-1 Н-тетразол-илтиометил)-1-оксадетна-цефем-карбоновой кислотыв виде бесцветного порошка, Выход32 5 Тпи 143-148 оС, с(,рз - 95,9++6,30(с 0,217, 1-ный водный растворбикарбоната натрия).П р и м е р 5.1,2 мл окиси пропилена и 0,5 мл бис(триметилсилил) -же температуре и 1 ч при комнатной.Смесь обрабатывают по примеру 1 иполучают 180 мг 7-)С)-К-(п-оксифенил) -Н-(4-метил, 3-диоксо-пиперазинилкарбонил)глициламино(-3-(1-метилН-тетразол-илтиометил) -1-,оксадетиа-З-цефемкарбоновой кислоты, Выход 56.ИК-спектр макс3280, 1780, 1700и 1680 см ф,Дифенилметиловый эфир указанногосоединения имеет ЯМР-спектр 8 СДСР -СДОД(5:1):2,97 Я ЗН; 3,50-4,6в 8 Нр 3 75 Я ЗНу 4 90 й (4 Гц) 1 Ну5,45 1 (6 Гц) 1 Н; 5,50 1 - с 1 (4 Гц,9 Гц) 1 Нр 6,69 й (7 Гц) 2 Н 6,75 Я1 Н; 9,77 с 1 (б Гц) 1 Н.П р и м е р ы 6-9. Соединение11 вводят в реакцию с соединением111 и получают соединение 1, Реакция проходит по схеме: и иснииии и ( иииси -:Ат"г сии, иВ (сог сн Д,о,ЯСОКНСН СОИНфА"0 сог Условия реакции и выход целевогопродукта представлены в табл. 1, афизические константы - в табл. 2.П р и м е р ы 10-13. Соединения этих примеров получают в соответствии с методиками, описаннымив примерах 1-9. Характеристикисоединений приведены в табл. 3.В табл. 4 приведены характеристики исходных соединений формулы 11,а в табл, 5 - характеристики исходных соединений формулы 111.Предлагаемые 1-оксадетиацефалоспорины - активнье антибактериальные средства по отношению к грамотрицательным и устойчивым к действию известных цефалоспоринов и пени-,циллинов штаммам,й Юл Юа Ю Ю( Ю 1 Ю Ю 1, 1 1 Ю1 1 11 1 1, ВЛ1 од1 1 Рц 11 1 Не 1 ц1 л 1 ОН 1 Хл 1 ЭХ 11 Е1 е 1 О 1 01 Х 1 1 Ю 1Х Х 1 счЕ Цо 1 фх Ое1 х МР 31Ц--е1щО1о1 О1 11 сс 1 и11Ф11 Е хл Оо цх о аахм Щ чщ 1 1--с 1 ОД 1 ч 1 1 ац 1 н э.С 3 С 0 3 сХфХЮ С 3 ЛЛ О 1 а Ф 1 оХ сч сС 3 В Лсч Ф О О Оф сО сО 3 О л л 1 м ъ О ф 0и МСНСОИНАф ИК (см Соответст ющий прим ЯЧ 1680-1700 2600( 1770ч сг 0 ещОл СЧа О ее и х Ям а ж 1 1 щ щь а - м 1Ре 1 Й 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 олс лЮсс ол амс лоСЧСО ОЛ е 0млоъа" 1 щЗм ьа сомо0лоСО аО СЧ СЧмаме 0 а,-, лЭс СщС л3 1,0 ОЪя ало м Сщ л СООЪ ееэ чол СеЪ СЧмос ле 13 е с сОЪ Очаощ л-СЧ л о л аГ. СЪл ОЪаСЯ сньхООф л 11 ч 1 ЕоФ1М1 Й1111111о1 вЭо-аЗ 0 ое аО 1Кал а а СО 1 а Ю л Р СЧ 1 СО СЧе 1 1 З1- --- -11 1оо1х1 1 ч- ч11ъ 11,1 6 131 К 1 МЪ Оф(2,3-с) пиридазинил 1Аг - фенил, необязательно замещенный оксигруппой;7 - атом водорода или метоксигруппа;Е - окси-или дифенилметоксигруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 0соединение формулы 111 Формула изобретения Способ, получения 7-замещенных аминоацетамидо-оксадетиацефалоспоринов фсрмулы 1- иСН РсоинснсоинрА" сог и1сое сн,Н КСНСОИНт,АуО н/ в которой Х - кислород или сера 1В и В- низший алкил и В 6 - атом4водорода, 25или В - 3-мезил-оксоимидаэолидин-ил, диацетоксифенил, оксотиоСоставитель 3. ЛатыповаРедактор Г. Кацалап Техред А.Савка Корректор М. Коста Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 10106/87 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где В означает группу0 ОК-й/в которой В- низший алкил, или груп- па где Аг, У и Е имеют указанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы 111 ВСООН где В имеет указанные значения, или ее реакционноспособным производным, при температуре от 0 С до комнатной в средеоинертного растворителя в присутствии основания.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявке Р 2464302/ /23-04, кл. С 07 Р 498/04,25.03,76.