Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина

СОЮЗ СОВЕТСНИХсаиЛЮЕвпчижРЕСПУБЛИК 54253 О П 473/18 ОПИСАНК ПАТЕНТУ ОБРЕТЕ г;Б;1 л)Ег;А ово О, кМ ЯСН 2 ОСН 2 СН,ОВ где К. Н личные, низший 502-ным водным при 18-20 С. В 266 С (после и метанола). ОК азодинаковыеацил, обраб раствором м ход 817, т, ерекристалли тываюттиламинпл. 264 ростигуаусной з ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Иоже Кобе, Иоже Гнидовеци Павле Зупет (УН)(57) Изобретение относится к гетециклическим соединениям, в частнок получению 9-(2-оксиэтоксиметил)нина (ОМГ), обладающего противовир активностью, который может применяться в медицине, Цель - повышениевыхода ОМГ. Для этого соединение общей формулыИзобретение относится к способуполучения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, обладающего противовируснойактивностью, который может найтиприменение в медицинской промьипленности,Цель изобретения - повышение выхода целевого продуктаП р и м е р 1, И, 9(7)-Лиацетил, гуанин,Гуании (152 г) суспендируют в И)метил-пирролидоне (800 мл) и уксу сном ангидриде (250 мл). Реакционнуюсмесь нагревают до 150 С и перемешивают в течение 2-3 ч до полного растворения гуанина. После этого раст.вор охлаждают до комнатной темпера туры и оставляют стоять на ночь в,холодильнике. Выпадающие кристаллы 20отсасывают и промывают 50 мл све"жего этилацетата. Полученный продуктвысушивают в сушильном шкафу при50 С до постоянного веса, В результате получают 200 г 1 Р, 9(7)-диацетилгуанина (выход 853), Маточный раствор от Фильтрации реакционной смеси возвращают в. реактор, добавляютк ней гуанин (100 г) и уксусный ангидрид (150 мл) и весь процесс повторяют. В результате получают еще150 г И 2, 9(7)-диацетилгуанина. Общийвыход продукта 963.П р и м е р 2, Прсдукт приссединения глиоксаля к И -ацетилгуанину.Моногидрат глиоксаля (280 г) сус"пвцуируют в сухом пирицине (950 мл),и реакционную смесь перемешивают втечение 1 ч при 50 ОС, в результатечего весь глиоксаль растворяется в 40пиридине. К полученнсму раствору добавляют И, 9(7)-диацетилгуанин(236 г) и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1,5 ч,После этого пиридин стгоняют при50 С в вакууме (67 муар.), добавляютк остатку воду (1000 мл) и продолжаютперемешивание в течение получаса, врезультате чего твердый остаток растворяется. Азеотропную смесь пиридина и воды (400 мл) отгоняют при50 С при пониженном давлении. Ужев процессе отгонки начинает выпадатьбелый осадок. Остаток выливают вхолодную воду (2500 мл), перемешивают смесь в течение 1 ч и оставляютее стоять на ночь в холодильнике. Выпадающий осадок отсасывают, промыва"ют водой (150 мл) и высушивают в су шильном шкафу. Выход 227 г аддукта(к - атом водорода, Я-СНЗСО, К,СНСО (907), т, пл. 223 С формулы р 4, Проду иглиоксаля укт указанной формул- Н) растворяют в2500 мл) и уксусного:Результаты анализа соответствуют Формуле СН ИО ш/1 = 251,1 Н-ЯМР. (ДМСО - й, "в):2,68 (с, 3, СН СО) 5,55 (дд, 2, СН); 8,10 (с, 1 Н)ГП р и м е р 3. Продукт присоединения тетраацетилглиоксальгуанина,Аддукт указанной Формулы 252 г (К - Н) растворяют в пиридине (2500 мл). Уксусный ангидрид (280 мл) вливают в раствор и продолжают перемешнвание в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого пиридин отгоняют при 50 С при пониженном даво тении, К остатку приливают этилацетат (1000 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч прн комнатной температуре; после чего оставляют в холодильнике на ночь. Выпадающие белые кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом (150 мл) ч высушивают в сушильном шка" Фу до постоянного веса. В результате получают 22 г (727) продукта (где К = Е - СНСО)Этилацетат трижды промывают 5 Е- ным раствором Ликарбоната натрия, а затем водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха, в результате чего дополнительно получают 72 г целевого продукта, Общий выход 932, т. пл, 197-199 С (после перекристаллизации из этилацетата).оРезультаты анализа соответствуют формуле С Н 1 ИО, ш/е = 377.1 Н-ЯМР (СДС 1, сщ ): 2,1 (д. с, 6 Ас); 2,7 (с,3, И Ас); 2,83 (с, 3, И Ас); 6,8 (широкая, 2, СН); 8,35 (с 1 Н 8) .Приме кт присоединения диацетокс и И 2 ацетилгуанина. Способ А, Адды 252 г Ж - Н, 0 смеси пиридина ( ангидрида (280 млСмесь перемешивают в течение 1,5 чпри комнатной температуре, пиридин3 145425отгоняют при 50 ОС при пониженном давлении, к остатку добавляют 503-ныйэтиловый спирт (800 мп) и нагреваютсмесь до кипения. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин до получения прозрачногораствора. после чего содержимое кол-,бы медленно охлаждают до комнатнойтемпературы и оставляют на ночь вхолодильнике. Выпадающие кристаллыотсасывают, промывают 503-ным этиловым спиртом и высушивают в сушильномшкафу. Выход 234 г (707). Т. пл. 242243 С, 15Результаты анализа соответствуютформуле С Н,МО, т/е = 335,1 Н-ЯМР (СДС 1 з, мз):2,15 (с, 6,Ас); 2,83 (с, 3, МАс) 6,82, 6,93(1200 мп), суспензию кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником 25до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. После этого содержимое колбы медленно охлаждают докомнатной температуры и помещают наночь в холодильник. Выпадающие кристаллы отсасывают, промывают 507-нымэтиловым спиртом и высушивают, В ре. зультате получают 173 г (727) продукта (К - Ас,- Н).П р и м е р 5. Способ А. Продуктприсоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметнл)-диацетоксиглиоксаля и М -ацетилгуанина (К - СНСО, К - СНСО).Смесь указанного соединения 3,85 г(0,03 г) перемешивают в среде сухоготолуола (40 мл) в течение 7 ч прикипячении с обратным холодильником.После этого толуол отгоняют досуха,к остатку добавляют бензол (150 мп),суспензию .нагревают при перемешивании до кипения и фильтруют в горячемсостоянии через стеклянный фильтр.На фильтре остается 2 г (443) соединения К - СНСО; К- СНСО), КСНСО, которое перекристаллизовываетося из толуола, т. пл. 197-199 С.Результаты анализа из расчета наформулу Св Н ,МО, ш/е = 4511 Н-яМР (Сдс 139 фтмз):2,05 (сэ3, Ас); 2,12 (с, 3, Ас) р 2,25 (с,3, Ас); 2,75 (с, 3 М Ас); 3,69 (м 342, СНО); 3,74 (м, 2 СНО)3 5,5(с, 2, МСН); 6,8 (д.д, с, СН)7,84 (с, 1,Н ) .П р и м е р 6. Способ В. Аддуктдиизобутироксиглиоксаля и М -ацетилгуанина (К - -СОСН-(СН 9), К, - СНэСО.1 -Н)Соединение указанной 1,26 г (К -Н, К, - СНзСО;- Н) суспендируют в .сухом пиридине (25 мл),добавляют ксуспензии ангидрид изомасляной кислоты (2,5 мп) и оставляют смесь на ночьпри перемешивании. После этого пиридин отгоняют, остаток растворяют вэтилацетате и промывают полученныйраствор сначала водой (40 мп), затем5 Х-ным раствором бикарбоната натрия(трижды порциями по 20 мп) и,наконец,снова водой (20 мл). Промытый растворвысушивают сульфатом натрия и в результате получают 1,55 г сырого продукта, к которому добавляют 503-ныйэтиловый спирт и кипятят смесь в течение 15 мин с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают идобавляют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают " 1,2 г целевого продукта ст. пл. 171-172 С.. Результаты анализа соответствуют формуле С 7 П 21 М 50 ьп/е 3911 Н-ЯИР (СЛС 1 зв фтмз ) 1,16 (с,31 СН(СНЗ)2 ф 125 (с, 3, СН (СН)2) ф2,53 (м, 2, СН (СИ р 2,8 (с, 3,М Ас); 6,7 (д.д, 2, СН) 8,15 (с. 1,Нд),П р и м е р 7. Продукт присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметил) диизобутироксиглиоксаля и Мф -ацетилгуанина,Соединение указанной 200 мг (КСОСН (СН ) , К - СНСО, Я - Н) кипятят в течение 5 мин с обратным холодильником в гексаметилдисилазане вприсутствии каталитического количества сульфата аммония. За это времявесь исходный материал растворяетсяи образуется силилированное соединение-Я-(СН, которое сразу.же послеотгонки избытка растворителя растворяют в сухом бензоле (15 мл) и добавляют к раствору дибромид ртути(180 мг) и ВтСНОСНСНОАс (100 мг)Смесь оставляют на ночь, кипятят еес обратным холодильником, после чегорастворитель отгоняют, а остаток растворяют в хлороформе. ПолученныйФормула изобретения Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, включающий обработку производного 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина основанием, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединение общей формулы окоН осБг(Б 2 ойВ.1 Составитель В. ВолковаТехред АКравчук КоРРектор В, Бутяга Редактор М, Бланар АТираж 352 Подписноекомитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССРМосква, %-35, Раушская наб., д. 4/5, Заказ 7306/58ВНИИПИ Государственного113035,Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5 14542 раствор промывают 20 Х-ным раствором иодистого калия (дважды порциями по 10 мп) и водой (дважды порциями по 10 мл), высушивают сульфатом натрия И упаривают до образования пенистой Массы. Выход 210 мг сухого продукта, После хроматографии на 1 О г силикагеля получают 120 г соединения (К - -СОСН (СН), К, - СНСО, К- СНЗСО)1 Н-ЯМР (СДС 1 З, д з) 1,11 (с, 6, С (СН) ) 1 1,25 (с, 6, СН (СН) т); 2,06 (с, 3, Ас); 2,8 (с, 3, И Ас); ,7 (м, 2, ОСН)р 3,76 (и, 2, ОСН);,5 (с, 2, ВСНО) р 6,85 (д,д, 2, СН); 16 ,80 (с. 1, Ну) .П р и м е р 8. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин (ацикловир).Соединение указанной формулы 1 г К = К, = К - СН СО).помещают в 507. - ., ый раствор метиламина (10 мл). При том сразу же протекает экзотермичесая реакция, в результате которой реакционная смесь становится прозрачной. Смесь нагревают в течение еще 2 Б 15 мин на паровой бане или оставляют а ночь при комнатной температуре, осле этого растворитель и избыток 4 мина отгоняют при пониженном давЛении, добавляют к остатку этиловый опирт (10 мл) и.снова отгоняют растворитель, К остатку дсбавляют метиловый спирт (15 мл), затем метиловый 53 6спирт отделяют декантацией, а остаток перекристаллизовывается из смеси метилового спирта и воды, В результате получают 400 г целевого продукта (выход 813), т. пл. 264-266"С, ш/е = 225.1 Н-.ЯМР (ДМСО-Й, Г,пз):3,49 (м, ОСН); 4,69 (с, 1, ОН) 5,4 (с, 2, ЫСНО); 6,54 (сэ 21 ИН)ь 7 э 84 (с,