Способ получения 1(3-метиланилино2-окси)пропил -4-(3, 4, 5-триметоксициннамоил)-пиперазина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик/2786153/23-04 (23) Приоритет 18,0478 (32)(51 М, Кл,зС 07 О 295/18С 07 О 295/12//А 61 К 31/495 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(33)(31) Опубликовано 23,1280,Бюллетень йо 47 Дата опубликования описания 2312,80,(53) УДК 547.861. 3,.07(088.8)(72) Авторы изобретения Иностранная фирма Делаланд С,А," (Франция)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- Г(3-й-МЕТИЛАНИЛИНО-ОКСИ)- "ПРОПИЛ -4-(3,4,5-ТРИМЕТОКСИЦИННАМОИЛ)-ПИПЕ(АЗИНА Сп О фООН с 0 что осуществляютформулы Т 125 заключающимся в том, конденсацию эпоксидаСбО о 30 Изобретение относится к способуполучения нового соединения 1- 3-М- метиланилино-окси)-пропил -4-(3,4, 5-триметоксициннамоил)-пиперазина, которое может найти применение в медицине.Известны способы получения аминоспиртов взаимодействием соответствую" щих аминов с эпоксисоединениями Г 11Цель изобретения - синтез нового биологически активного соединения.Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1- 3- -й-метиланилино-окси)-пропил 1-4- в (3,4,5-триметоксициннамоил)-пипера- зина, формулы 1 с М-метиланилином в спиртовой среде.Соединение 1 Г получают конденсацией эпибромгидрина с 3,4,5-триметокси-циннамоилпиперазином формулы 111 в ацетонитрильном растворе в присутствии карбоната калия,П р и м е р. 1- (3-й-метиланилино- -2-окси-)пропил -4-(3,4,5-триметоксицианнамоил)-пиперазин, гидратированный оксалат.Стадия 1. 1-(2,3-эпокси-пропил)-ч- -(3,4,5-триметоксицианнамоил)-пиперазин. В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником раствор 61,2 г 3,4,5- -триметокси-циннамоилпиперазина, 137 г эпибромгидрина и 138 г карбоната калия в 300 мл ацетонитрила. За тем растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на колонне с двуокисью кремния. Элюируют хлороформом, получают продукт, который кристаллизуется в диэтиловом эфире.Полученный вес продукта 26,4 г, выход 36; т.пл. 12 бф С, мол. вес.362,41.Элементарный анализ:Найдено: Вг С 62,48; Н 7,33; й 7,47.С Н й 0Вычислено, В: С 62,96," Н 7,23; й 7,73.Стадия 2. 1- (,(3-й-метиланилино- -2-окси)-пропил -4-(3,4,5-триметоксициннамоил)-пиперазин, оксалат гидратированный.В течение 93-х ч кипятят с обратным холодильником раствор 3,62 г 0,01 моль) 1- (2, 3-эпокси-пропил ) -4- -(3,4,5-триметокси-ционнамоил)-пиперазина и 1,07 г (6,01 моль) й-метиланилино в 20 мл этанола.Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в хлороформе,экстрагируют водным раствором метасульфокислоты,подщелачивают водную Фазу бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают, остаток растворяют в 40 мл ацетона и добавляют 0,75 г щавелевой кислоты, растворенных в 10 мл ацетона,Затем Фильтруют.Получают 1,9 г продукта; выход 34, т.пл. 154 С, мол. вес.615,427,Элементарный анализ:.Найдено, Ъ; С 56,80; Н .6,28," й 6,82.СЫЪВйЬ МВычислено, Ъ: С 56,54; Н 6,42, й 6,83.Биологическая активность определяется следующим образом. 35Антиангорическую активность исслЕдуют на анестезированной собаке (пентобарбитал натрия 30 мг/кг внутривенно).Потребление кислорода в левом же лудочке оценивается по результату коронарного венозного дебита вследствие артерио-венозного коронарного различия в содержании кислорода (об.%).Коронарный венозный дебит измеряется на уровне венозно-корронарного синуса с помощью видоизмененной канюли Моравитца, вводимой под радио- спектроскопическим контролем.Артериальная и венозная окситенация измеряется с помощью газоанализатора крови ( Л -метер 213). Нагрузка сердца оценивается согласно показателю КАТ, результаты среднего артериального давления по частоте биений сердца.Частота биений сердца оцениваетсяиз электрокардиограммы, зарегистрированной в отклонении О .Системное артериальное давлениеизмеряется в Фаморальной артерии спомощью датчика давления (БАйЭОВй 267 ВС),В табл. 1 представлены результаты, полученные при. введение путеминъекции, соединения Формулы 1 и сле-"дующих сравнительных соединений:лидофлазина и амиодарона,Необходимо отметить, что испытуемые соединения вводятся внутривенно медленной перфузией,Активность в отношении церебральной циркуляции.Активность в отношении церебраль,ной циркуляции исследовалась на анес 1 езированной собаке (пентобарбиталнатрия 30 мг/кг, внутривенно). Дебитвертебральной артерии измерялся спомощью периваскулярного электромагнитного или ультразвукового зонда сэффектом Доплера.Сосудистое интрацеребральное сопротивление оценивалось по ретроградному давлению внутренней каротиднойартерии.Системное артериальное давлениеизмерялось в Феморальной артерии спомощью датчика давления (5 АМВОбй267-ВС) .Увеличение зкстракции церебрального кислорода оценивается по уравнению где Л - объем кислоАрода в артериальной крови (в об.),измеренный с помощью геморефлеткомерии (аппарат К 1 РР и 20 йЕй) и дозированном (определением) гемоглобина(метод Дробнина) Ч - объем кислорода в церебральной венозной крови(внутривенная максиллярная вена).В табл. 2 представлены результаты,полученные при введении путем инъекции соединения формулы 1 и следующихсравнительных соединений: папаверина нафтидрофурила и циннаризина,Испытуемые соединения вводилисьпутем внутривенной инъекции (быстраяинъекция).791238 Таблиц а 1 Токсичность . Мг/кг, (внутривенно) 4Ф Снижение потребления ССнижение нагрузки на.сердце Соединение В мин 74 45 30 175 2,5 Предлагаемое 25 (50) 1,5 40 48 30 Лидофлазин.180 (50) 10 15 15 22 Амиодарон Таблица 2 -т: -Ретроградное давление внутренней каротидной артерии Ь мин Соединение Предлагаемое 2,5 Папаверин , 2,5+130 30 -25 30 -20 15 0 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют конденсацию эпоксида Формула изобретения Способ получения 1- 3-й-метил- . анилино-окси)-пропил-(3,4,5- -триметоксициннамоил)-пиперазина формулы Т формулы П ОСРдс М -метиланилином в спиртовой средИсточники информации 50 принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента в органической химии. М"Химия", 1968, с. 500-501. О СНО Составитель В.НазинаТехред Т,Иаточка Корректор В.Бутяг Редактор Н. Рог Тираж 495 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д аказ 9110/7 ППП "Патент", г. Ужгор л. Проектная, 4 или Доза, мг/кг (вну- тривен-. но) Ддза, мг/кг (внут ривенно) Системное артериальноесреднеедавление Увеличение экстракции церебрал ьно го кислорода,Ъ