Способ получения полизамещенных эфиров 4 алкиламинобензойной кислоты

Союз Советских Социалистических РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ рц 786888(51)М. Кл. С 07 С 101/56 А 61 К 31/195 Государственный комитет СССР по делам изобретений и откр ытн й(72) Авторы Иностранцыизобретения Роберт ГоРдон Шеферд и Томас Гари Майнер(США) Иностранная фирмаАмерикан Цианамид Компани " (США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКИЛ-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ О Х У1С- О-СН-С- СЦ-В, (1)1К 1 2 разЯпи Изобретение относится к способуполучения новых замещенных эФиров4-алкиламинобензойной кислоты общейформулы где к 4 - неразветвленный иливетвленный алкил СНи - 8-192 и В- водород или С 1 - С - алкил 15Х и У - одинаковые или разные и обозначают водород, гидроксил, низшую алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобенз илоксигруппу, оксиметил, а Х и У,ятые вместе, могут обозначать связь 20 углерод-углерод или связь в кольце циклического. простого эФира (-0-), где алкиламинобензоилоксильная группа и Х могут быть взаимозаменяемы.Соединения формулы 1 обладают ги полипемической активностью и способностью понижать сывороточно-липидные концентрации в организме, в связи с чем могут быть полезными для лечения атеросклероза. 30 2В литературе описаны 4-(моноалкиламино)-бенэойные кислоты и ее производные общей формулы где Вв- низший алкоксиэтил, 1-метил- -4-пиперидил, 2-пиридилметил, 4-пиридилметил,обладающие гиполипемической активностью, которые могут. быть получены взаимодействием низших алкил- -4-(моноалкиламино)-бензоатов с подходящим алкилирующим агентом 11Известны и другие вещества, обладающие гиполипемической активностью, такие, как цетамифен, линетол и клофибрат 2Однако в литературе отсутствуют сведения о сложных эфирах-.4-алкиламинобензойных кислот указанной выше структуры.В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы 1, который заключается в.том, что 4-алкиламинобензойную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию ссоответствующим многозамещенным алкилирующим агентом, а именно с галогенидами, сульфонатами или эпоксидами в водных или безводных растворителях. Процесс проводят при температуре 20-160 С. В качестве растворите 0лей могут быть использованы гексаметилфосфамиддиметилформамид, ацетонитрил и др.П р и м в р 1. 2,3-Диоксипропил-(н-гексадециламино)-бензоат.Раствор, состоящий из 7,34 г 4 в (н-гексадециламино)-бенэойной кислоты, 4,80 г 25-ной водной гидроокисинатрия и 12,6 г З-йодо,2-пропандиола в 50 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, разбавляют 10 мл простого эфира и перемешивают в течение 5 дней при температуре окружающей среды. Эту смесь обрабатывают водой и экстрагируют простым эфи- Щром. Высушенные экстракты испаряются,давая 2,3-диоксипропил-(н-гексадециламино)-бензоат с т.пл. 112 С.П р и м е р 22,3-Диоксипропил- -4-(н-гексадециламино)-бензоат,Раствор 7,20 г 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида добавляют к перемешанной смеси из 0,8 г гидрида натрия(57 в минеральном масле) и 25 г гексаметилфосфорамида, Раствор, который образуется через 1 ч, обрабатывают 11,0 г 1-хлор,3-пропандиола, а затем перемешивают при 60 бС в течение 18 ч. В результате разбавления водойс последующей фильтрацией получаютболее твердое вещество, которое кристаллизуется из этанола, давая 2,3- -диоксипропил,4-(н-гексадециламино)- -бенэоат, тпл. 112-113 С,ОП р и м е р 3. 2,3,-Диоксипропил- -4-(н-гексадециламино)-бензоат.Раствор 7,35 г 4-(н-гексадециламино)-бенэойной кислоты в 50 мп гексаметилфосфорамида обрабатывают 4,80 г 25-ной водной гидроокиси натрия, а затем 11,0 г З-хлор,2-пропандиола, после чего нагревают при 140 фС в течение 6 ч. Смесь разбавляют водой ипростым эфиром и фильтруют, что даеттвердое вещество белогО цвета, Перекристаллизацией из ацетонитрила,а затем из четыреххлористого углерода палучают аналитически чистый 2,3,-диоксипропил-(н-гексрдециламино)-бензоат, т, пл, 112-113 С,П р и м е р 4. Гидрохлорид 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты.Раствор 2,0 г 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в 80-мл хлористого метилена перемешивают при 35 С и обрабатывают безводным хлористым.водородом, Полученную смесь охлаждают и фильтруют, в результате чего получают гидрохлорид 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в Виде твердого вещества белого цвета. П р и м е р 5. 4- н-Гексадециламино)-бензоилхлоридгидрохлорид.Смеси, состоящей из 1,0 г гидрохлорида 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты и 5,00 мп тионилхло-.рида, дают отстояться при температуре окружающей среды в течение 20 ч,а затем ее концентрируют в вакууме,в результате чего получают 4-(н-гексадециламино)-бензоилхлоридгидрохлорид в виде твердого вещества оранжевого цвета,П р и м е р 5. 2,3,-Эпоксипропил-(н-гексадециламино)-бензоатСмесь состоящую из 89,0 г эпихлоргидрина 92,0 г 4-(н-гемсадециламино)-бензоата натрия и 350 мп гексаметилфосфорамида, перемешивают при 105 оСв течение 5 ч, охлаждают и сливают в1,0 л воды. Твердое вещество белогоцвета фильтруют, перекристаллизовывают из ацетонитрила, а затем из гексаметиленхлорида и получают 2,3-эпоксипропил-(н-гексадециламино) --бензоат, т,пл, 86-89 С.П р и м е р 6. 4-Оксибутил-(н-гексадециламино)-бензоат,Смесь, состоящую из 7,66 г 4-(н-гексадециламино)-бензоата натрия,7,55 г 4-хлор-бутанола и.20 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают при150 ОС в течение 2 ч, охлаждают и затем сливают в воду.Твердое вещество отфильтровывают,а затем растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, высушивают и испаряют. Оставшееся твердоевещество кристаллизуют из гексана иполучают 4-оксибутил-(гексадециламино)-бензоат в вида твердого вещест-ва белого цвета, с т.пл. 61-63 С.П р и м е р 7. 3-Оксипропил-(н-гексадециламино)-бензоат.По методике примера 6 обрабатывают3-бромпропанол 4-(н-гексадециламино) -бензоатом, что дает 3-оксипропил- в (н"гексадециламино)-бензоат, т,пл.67-69 С.П р и м е р 8. 1,3-Диоксипропил- -4- (н-гексадециламино) -бензоат,Раствор, состоящий из 3,8 г 4-(н-гексадециламино)-бензоата натрия,3,7 г эпихлоргидрина и 0,7 мп воды в гексаметилфосфорамиде, нагревают до 90 оС в течение 5 ч. Затем добавляют 0,7 мп воды и далее 1 мл 1 н. серной кислоты. Реакционную смесь охлаждают После добавления диметоксиэтана и бензола органический слой отделяют ипромывают водой. Растворитель удаляютв вакууме и получают твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывают из 15 мп ацетонитрила сполучением 2,3-диоксипропил-(н-гексадециламино)-бензоата.П р и м е р 9. 2,3-Диоксипропил- -4.-(н-гексадециламино)-бензоатраствор,состоящий из 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты иСоставитель Л. ИоффеРедактор В. Бородкина Тех е .С.Мигунова Ко ектор Л, Иван Заказ 8803/65 Тираж 495 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРаушская наб. д. 4Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1,0 г 2,3-эпоксипропан-ола в100 мл гексаметилфосфорамида, нагревают при 90 СС в течение 8 ч. Последобавления простого эфира и водыслой эфира .отделяют и несколько разэкстрагируют эфиром. Выпарив экстракты, смесь разделяют. хроматографиейна силикагеле и перекристаллизовывают из ацетонитрила.П р и м е р 10. 2,3,-Диоксипропил-(н-нонадециламино)-бензоат.ОРаствор 8,05 г 4-(н-нонадециламино)-бензойной кислоты в 25 мп гекса.метилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и затем 1-хлор,3-пропандиолом и получают целевой продуктв виде твердого вещества белого цвета.5П р и м е р 11. 2,3-Диоксипропил-(н-октиламино)-бензоат.Раствор 4,97 г 4-(н-октиламино)-бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида обрабатывают гидридом нат Ория и 1-хлор,3,-пропандиолом с получением кристаллов белого цвета.П р и м е р 12. 2,3,-Диоксипропил-(н-тридециламино)-бензоат,Раствор 6,36 г 4-(н-тридециламино),-бензойной кислоты в 25 мп гексаметилФосфорамида обрабатывают гидридом натрия и 1-хлор,3-пропандиолом с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.ЗОФормула изобретенияСпособ получения полизамещенныхэфиров 4-алкил-аминобензойной кислоты, общей формулы где К 4 - неразветвленный или разветвленный алкил Синая(п = 8-19,В Р и В - водород, или С - С-ал 4) РкилХ и У - одинаковые или разныеи обозначают водород, гидроксил, низшую алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобензоилоксигруппу, оксиметил, а Х иУ, взятые вместе, могут обозначатьсвязь углерод-углерод или связь вкольце циклического простого эфира(-0-), где алкиламинобензоилоксильная группа и Х могут быть взаимозаменяемы, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, 4-алкиламкнобензойную кислотуили ее соль подвергают взаимодействию с соответствующим многозамещенным алкилирующим агентом, а именнос галогенидами, сульфонатами или эпоксидами в водных или безводных растворителях при температуре от 20 до0 ОС,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3868416,кл, 260-518, опублик. 1975.2. Машковский М. Д. "Лекарственные средства", 14,05.72т.2, с.139142.