Способ получения замещенных 1-пиперазинил-4н-триазоло 3, 4-с тиено 2, 3 е 1, 4-диазепинов

ОПИСАИЗОБРЕТЕНИЯ Сою Советскик Социалистических Республик/2744749/23-04 (23) Приоритет 190778 (32) 21.07.77 С 07 0 495/14//А 61 К 31/55 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(53) УДН 547. 892. ,07(0888) ИностранцыКарл Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Клаус Шнейдер,Эрнх Лер, Карин Беке и Франц Иозеф Кун(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1.1 ЕННЫХ 1-ПИПЕРАЗИНИЛ 4 Н-ТРИАЗОЛО 3,4 с ТИЕНО 2,3 е 71,4-ДИАЗЕПИНОВ 30 Изобретение относится к области фармацевтической химии и в частности касается способа получения новых эамещенных 1-пипераэинилН-триазоло 3,4 с 7 тиено 2,3 е 31,4-диаэепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств Воздействия на живой организм.Это достигается путем синтеза,.основанного на известной реакции ацилирования, которую обычно осуществляют в инертном органическом раст ворителе, возможно, в присутствии неорганического или органического основания в широком интервале температур 11 .Предлагают способ получения за мещенных 1"пиперазинилН-триазоло - 3,4 с 7 тиено 12,3 е 7 1,4-диаэепинов общей формулы л ( -пт,и- и л кс: где б означает -б+ -СО 2.Рб - водород, фтор, хлор или бром;й - хлор или бром, или С-С 3 алкильный радикал4б - водород, алкил с 1-17 атомамиуглерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил,метокс,;Фенил, галоидфенил,нитрофенил или пиридилрадикал; В общей формуле 1 С -С -алкил оэ 1 3начает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал.В неразветвленном или разветвленном алкильном радикале с 1-17 атомами углерода (б 4) предпочтительными являются радикалы с 1-6 атомами углерода,В качестве галогена применяют атомы Фтора, хлора, брома и йода. Заместитель у фенильнбго кольцамо;кет находиться в орто-, мета- илипара-положении. Пиридильный радикал может бытьсвязан с пиперазинаэотом в 2-, 3 или 4-положении.Предлагаемые .соединения получаютпутем ацилирования соединения общейформулыгде Р и Р имеют указанные зкаче 2. 3кия,муравьиной кислотой или реакционноспособкым производным.Кислоты общей Формулы Р -СООН,где Р имеет указанные значения.Ацилирование соединений формулыгалогекидом, соответственно ангидридом карбоновой кислоты, может бытьосуществлено с примене .ием избыткаацилирующего средства или также впригодном инертном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран,бензол, толуол или ксилол. В некоторых случаях целесообразно добанлекиенеорганического или органического основания, например пиридина, триэтиламика, поташа или бикарбоната калиядля удаления кислоты, Температуруи время реакции можно варьироватьв широких пределах в зависимости отиспользуемого исходного материала.Так температура реакции может лежатьмежду комнатной температурой и точкойкипения используемого растворителя,соответственно ацилирующего средства. Время реакции может составлятьот нескольких минут до несколькихчасов,Исходные соединения общей формулымогут быть получены, например,путем взаимодействия соответственнозамещенных 1-галогенН-триазоло (3,4 с)тиено (2,3 е 1,4-диазепинов с пиперазином или путем дегидрирования 1-пипераэинилН-триазоло 3,4 с) тиено (2,3 е 5,6-дигидро,4-диаэепина,Целеные продукты общей формулыимеют ценные терапевтические свойстна и могут быть применены в качестве подавляющего страх средства транквилизатора, седативного средства инейроплегического средства. Главноедействие при отдельных соединенияхразлично, т.е, у одного соединенияпреобладает нейроплегическое, у другого снотнорное действие и так далее.Данные соединения наряду с выражением транквилиэирующим и подавляющимчувство страха компонентами имеюттакже хорошее действие на реакциюизбежания наказания (асСче амо 3 апсе) крыс.Также биохимическими методами можно доказать нейроплегические свойства ацилпиперазикилсоединений. Предлагаемые соединения поэтомун частности пригодны для устраненияпсихомоторных состоянии возбужденияи страха, выступающих, например, убольных шизофренией и, кроме того,для лечения спастических состояний ирасстройства сна.Разовая доза предлагаемого вещества составляет 0,05 до 50, предпочтительно 0,1 до 25 мг (орально), и5 до 150 мг - дневная доза,П р и м е р 1. 1-(й-Ацетилпиперазино) -8-бром-(о-хлорфенил)-4 Н-триазоло С 3,4 с 1 тиеко 2,3 е 1,4-диазепик.4,6 г (0,01 моль) 8-бром-(о-хлорфекил)-1-пиперазиноН-триазоло (3,4 с)тиено 2,Зев 1,4-диазепинав течение 20 мик перемешивают в100 мл ангидрида уксусной кислоты.Выливают реакционную смесь на леди подщелачивают аммиаком. Ацетильноесоединение поглощают н метиленхлориде, метиленхлоридную Фазу сушат иостаток путем добавления простогоэфира доводят до кристаллизации.2 д Выход 3,8 г (76 теории); т.пл.247-249 С.П р и м е р 2, 8-Бром-(о-хлорфенил)" -(М-этоксикарбонилпиперазино)-4 Н-триазоло (3,4 с(тиено 2,3 е1,4-диазепин,4,6 г (0,01 моль) 8-бром-(о-хлорфенил) -1-пиперазиноНтриазолоЗ 4 с) тиеко 2,3 е 1 1,4-диазепина перемешивают в течение 30 мин при комнаткой температуре в 100 мл тетрагидрофурака с 2 мл этилового эфирахлормуравьикой кислоты, Упаривают,добавляют метиленхлорид, подщелачивааммиаком и остаток от высушеннойметиленхлоридной фазы подвергают хро 4 б матографии ка 510, причем элюируютсмесью из 98 метиленхлорида и 2 Ъметачола.Выход 4,8 г (91% теории); т.пл,216-218 С,1 ЗГ 0,38 (пластинки из силикагеля:ипа 60 Р 254 фирмы Мерк, ФРГ),Растворитель; метиленхлорид - метанол (95;5).П р и м е р 3. 1-(й-Формилпипера 5 Озино)-8-бром-(о-хлорфенил)-4 Н-триазоло 3,4 с) тиено (.2,3 е 1,4-диазепин,4,6 г (0,01 моль) 8-бром-(о-хлорфенил)-1-пиперазиноН-триаэоло3,4 с 1,4-диазепина в 100 мл мураЫ ньиной кислоты в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником, Выливают на. лед, подщелачивают 2 н,натровым щелоком, поглощают Формильное соединение в метиленхлориде и перерабатывают н метиленхлориде, сушатметиленхлоридную фазу и остаток доводят до кристаллизации путем добавки простого эфира.Выход 3,9 г (80 теории); т.пл,г 205-215 ОС.) 0 26-128 Нз-(С ые значенияуравьинойособным прормулызанные знагде й 2 и йЭ имеютподвергают ацилирокислотой или реакизводным кислотыВ -СООН,где й имченяя. указа ванию ионно бщей еет у н м п рете амещ лс 3 общ Формула изо особ получения инилН-триаз е 31.4-диазепино иянных 14 с тиеной формулы пиии,кспертизеетоды эксимиие Ма Источники ине во внимание ъ, Г приня Вейганд-Хильгетаг. нта в органической1968, с. 431-45 1. периме "Химия 2 СостНикольская Техр витель Г д Н. Ковал495 комитета и открыт кая наб. едактор каз 85 ВНПодписиСССРй 303 лиа тная,род, ул. Аналогично выше приведенным примерам получают соединения общей формулы 1 , представленные в таблице./67 Тираж ПИ Государственного о делам изобретений Москва, Ж, Раушс ПЪ "Патент, г, Уаго й" означает Н-СО-;й - водород, фтор, хлор илн бром,В - хлор или бром, или С-С-ал 3кил,й - водород, алкил с 1-17 атомамиф.5 углерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил,метоксифенил, галоидфенил,нитрофенил или пиридилрадикал,ч а ю щ и й с я тем, что,ния общей форм Конноваева Корректор О. Ковинск