Способ получения сульфониламида

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскнк Соцналистнческия Республик(22) Заявлено 090978 (21) 2654381/23-04 (51) М. Кл. с присоединением заявки Йо С 07 0,239/69 С 07 О 285/12 Государственный комнтет СССР но делам нзобретений н открытнй(088. 8) Опубликовано 30,0980,Бюллетень Йо 36 Дата опубликования описания 3009,80 С.Я.Скачилова, 1.Н.Никулина, В.А.Засосов, В.Г;ВерОнинРВ.Н.Шумов, В.Ф.Страэдынь, Г.Ф,.Кумеров и З.Н.Демченко=7(72) Авторы изобретения Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ф"Г,;Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфаниламидных препаратов, которые находят широкое применение в медицинской практике. зИзвестен способ получения сульфаниламидных препаратов, таких как 2-(и-амннобензолсульфамидо)-5-этил- "1,3,4-тиадиазола (этазол); 4-(и-аминобензолсульфамидо)-2,6-димет О оксипиримидина (сульфадиметоксин);4-(л -аминобенэолсульфамидо)-6-метоксипиримидина (сульфамонометоксин), который включает ацилированные соответствующего аминосоединения в при сутствии пиридина, который берется в количестве 1,85-4 моть на моль ацилируемого амнносоединения,: о-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом при соотношении аминосоединения и 2 О о-карбометоксиаминобензолсульфохлорира 1:1,28-1,32 при 55-85 С 1). Недостатками способа является его сложность, связанная с необходимос тью порционного внесения и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида, а также большой расход труднодоступного и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и пиридина. ЭО Цель изобретения - способ получения сульфаниламидных препаратов, позволяющий упростить технологическийпроцесс и снизить непроизводительныйрасход реагентовПоставленная цель достигаетсяспособом получения сульфаниламидов,заключающимся в том, что П -карбометоксиаминобензолсульфохлорид подвергают взаимодействию с пиридином присоотношении 1:1-1,3 при 70-95 С, иОполученную четвертичную соль обраба"тывают аминосоединением при соотношении 1-1,15:1 при 70-95 С.оСпособ по изобретению позволяетупростить технологический процесс,исключив порционную загрузку роагентов, и снизить расход и-карбометоксибенэолсульфохлорида и пиридина безснижения выхода целевых продуктов.Нижеследующие примеры иллюстриру"ют способ по изобретению.П р и м е р 1. Получение 2-(п-аминобенэолсульфаиидо)-5-этил,3,4-тиадиазола.В 4-горлую колбу, снабженную мешалкой, термомЕтром и обратнымхолОдильником, загружают 29,2 г94-ного (27,5 г 100-ного,0,11 моль) и-карбометоксиаминобенэол"сульфохлорида и 8,9 г мл (8,7 и 0,11 моль) пиридина. Массу нагревают при перемешивании до 85 С, к полученной четвертичной соли присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-этил- -1,3,4-тиадиазола, после чего массу нагревают до 90-95 С и перемешивают при этой температуре 40 мин. К реакционной массе приливают 40 мл горячей воды 50-60 С, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20 С, фильтруют, осадок промывают на Фильтре водой 2 Х 20 мп, тщательно отжимают, получают 30-35 г сыРого 2-(и-карбометоксиаминобензолсульфоамидо)-5- -этил,3,4-тиадиазола, который загружают в трехгорлую колбу с мешалкой, холодильником и термометром. В колбу приливают раствор едкого натра (12,8 г в 120 мл воды), нагревают до 80-85 С и перемешивают при этой температуре 30-40 мин, затем раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой до РН 8. Добавляют 1,2 г активированного угля, нагревают до 50-60 С, через ЗЬ мин Фильтруют, к Фильтрату добавляют гидросульфит и подкисляют соляной кислотой до РН 4,4-5,0, охлаждают до 15-200 С, осадок отфильтровывают. Полученную пасту технического этазола растворяют в 10-12-ном растворе едкого натра (,3,2 г в 30 мл воды ). Полученный раствор при 60-70 С обрабатывают активированным углем, фосфорной кислотой (0,5 мл), Фильтруют, осветляют гидросульфитом и выделяют этазол соляной кислотой (1:1) при РН 4,5-5,0, охлаждают до 15-200 С, осадок отфильтровывают, проьввают водой до отсутствия иона хлора. Сушат при 80 С дб постоян" нОго веса, получают 20,6 г (66 на и-карбометоксиаминобензолсульфохлорид) 2-(и-аминобензолсульфаниламидо)- -5-этил,3,4-тиадиазола (этазола),соответствующего требованиям ГФХ по всем показателям. Цвет - белый.П р и м е р 2. Получение 2- (и-аминобензолсульфамидо)-5-этил,3,4- -тиадиазола.29,2 г 94-ного (27,5 г 100-ного, 0,11 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют в 125 мл дихлорэтана, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую . колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина. Массу при перемешивании нагревают до 70 С, к полученному раствору четвертичной соли присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-этил,3,4-тиадиазола, нагревают до 80-85 фС и выдерживают при этой температуре 1 ч. К реакционной массе приливают 40 мл горячей воды (50-600 С), тщатель но перемешивают, охлаждают до 15- 20 С, фильтруют, осадок промывают на Фильтре водой 2 х 20 мл, тщательно отжимают. Получают 30-35 г сырого 2-(о-карбометоксиаминобензолсульфамидо)-5-этил,3,4-тиадиазола, из которого выделяют этазол, как указано в примере 1. Получают 20,5 г фармакопейного продукта, имеющего белый цвет. Содержание основного вещества 99,7.П р и м е р 3. Получение 4-(п-аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримндина (сульфадиметоксина).29,2 г 94-ного (27,5 г 100-ного 0,11 моль) и-карбометоксиамннобензолсульфохлорида растворяют в 125 ьщ дихлорэтана, фильтруют и количест- . венно переносят в 4-горлую колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина, массу перемешивают, нагревают до 70 С. К полученному раствору четвертичной соли присыпают 15,6 г (0,1 моль) 4-амино,6-диметоксигнримидина, нагревают массу до 80-85 С и перемешивают при этой температуре 1,5 ч, отгоняют дихлорэтан. Затем к реакционной массе приливают 60 мл воды (40-50 С), охлаждают до 15-20 С, проверяют РН среды. При РН 3 осадок отфильтровывают, промывают водой 2 Х 20 мл, сушат, получают 35,6 г 4-карбометоксиаминобензолсульфамидо,-2,6-диметоксипиримидина. Послеомаления 4-5-ным раствором едкогонатра и очистки раствора натриевойсоли активированным углем выделяют И 27,3 г (79,8 на сульфохлорид 14-(о-аминобензолсульфамидо)-2,б-диметоксипиримидина, Содержание основного вещества 99,9, Цвет - белый.П р и м. е р 4. Получение 4-(и -аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидина (сульфамонометоксина),29,2 г 94-ного (27,5 г 100 ного, 0,11 моль) п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют 45 в 60 мл бенэола, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл(8,7 г, 0,11 моль) пиридина, массу я 0 перемешивают, нагревают до 70 С. Кполученному раствору четвертичнойсоли присыпают 12,46 г (0,1 моль)4-амино-метоксипиримидина и проводят конденсацию с одновременнойотгонной бензола при 70-75 С. Поокончании отгонки к реакционноймассе приливают 80 мл воды, охлаждают до 15-20 С, проверяют РН среды,При РН 3 осадок отфильтровывают,промывают водой 2 Х 20 мл, сушат, по лучают 33,8 г 4-карбометоксиаминобензолсульфамидо-б-метоксипиримидина.После оьыления полученного продукта4-ным раствором едкого натра ипоследующей спиртово-щелочной очист ки выделяют 20,8 г (67,6 на сульфо767102 формула изобретения Составитель А.Орлов Редактор Л.Герасимова Техред Е,Гаврылешко Корректор О,КовинскаяЗаказ 7127/20 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 хлорид) 4-(и-аминобензолсульфамидо)- -б-метоксипиримидина. Содержание основного вещества 99,6, цвет - белый.П р и м е р 5. Получение 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил,3,4- -тиадиазола.В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 25,2 г (0,1 моль) 99-ного и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и 8,1 мл (7,9 г, 0,1 моль) пиридина. Массу нагревают при перемешивании до 90 С, к полученной четвертичнойо,соли быстро присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-этил,3,4- -тиадиазола, затеммассу нагревают до 95 ОС и перемешивают 40 мин, после чего .приливают 40 мл горячей воды, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20 С, фильтруют, осадок промывают водой, получают 32 г влажного 2-(и-карбометоксиаминобензолсульфамидо)-5-этил,3,4-тиадиазола, который подвергают оживлению. Для этого к полученному продукту загружают 12,8 г едкого натра в 120 мл воды, нагревают при 80-85 ОС 30-40 мин, обрабатывают раствор активированным углем и гидросульфитом и выделяют этазол сначала через натриевую сольЗатем соляной кислотой при рН 4.,5- 5,0. Получают 21,3 г (74,3 на и-кар-, бометоксиаминобензолсульфохлорид)- -фармакопейного этазола.П р и м е р бПолучение 4-(и-аминобензолсульфамидо)-б-диметоксипиримидина.В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 25,2 г (0,1 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и 10,6 г (10,3 г, 0,13 моль) пиридина, массу нагревают до 70 С и к полученной четвертичной соли присыпают 15,6 г (0,1 моль) 4-амино,б-диметоксипиримидина, перемешивают 1,5-2 ч, затем приливают 60 мл воды, охлаждают, отделяют осадок 4 карбометоксиаминобензолсульфамидо,б-диметоксипиримидина. После омыления 4,5-нымраствором едкого натра и очистки активированным углем и гидросульфитомполучают 27,6 г Фармакопейного сульфадиметоксина (выход на сульфохлорид 79,8/,П р и м е р 7. Получение 4- (и-аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидина30,6 г 94-ного (28,8 г 100-ного, 0,115 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют в100 мл дихлорэтана при нагревании,фильтруют, отгоняют дихлорэтан, приливают 9,3 г (0,115 моль) пиридина,перемешивают и нагревают до 70 С .15 Затем присыпают 12,46 г (0,1 моль)4-амино-б-метоксипиримидина, выдерживают массу в течение 2 ч, затемприливают 80 мл воды, охлаждают,осадок отфильтровывают, проьжвают20 водой. После омыления полученногопродукта 4-ным раствором едкогонатра и последующей спирто-щелочнойочистки выделяют 20,3 г фармакопейного сульфамонометоксина.25 Способ получения сульфаниламидов,включающий ацилирование амино .оединений производным аминобензолсульфохлорида при нагревании, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса и снижения расхода сырья, и-карбометоксиаминобензолсульфохлорид подвергают взаимодействию с пиридином при соотношении1:1-1,3 при 70-95 ОС и полученнуючетвертичную соль обрабатывают амигносоединением при соотношении40 1-1,15:1,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Рубцов М.В., Байчиков А,Г.Синтетические химико-Фармацевтические препараты, М., "Медицина", 1971,с. 127, 136 (прототип).