Способ получения метотрексата

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ рц 73851 1 Союз Советских Социалистических151 23 475/О 7,11.76 рстаенный комигетСССРелам изобретенийи открыти й(31) 742450 53) УДК 547.866: : 3. 07 (088, 8,Бюллетень20писания 050680 Опубликовано 30058 дата опубликовани Иностранецжеймс А,Эллард(71) Заявител Иностранная ФирмаСтейтс Дипартмент оф Коммерсинистерство торговли)США й ИЯ МЕТОТРЕКСАТА(22) Заявлено 1611.77 (2 (23) Приоритет - (3 1Изобретение относится к улучшенному спосо бу получе ния медицинс ко го препарата метотрексата, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности. 5Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к способу изобретения является способ получения метотрексата, который заключается в том, что сульфат 2,4,5,6- 10 -тетрааминопиримидина действием хлорида бария переводят в его гидрохлорид, последний без выделения добавляют к раствору диоксиацетона в ацетатном буфере с последующей продувкой возду" И ха, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой в этаноле, введением выделяемого бромгидрата 2,4-диамино-б-оксиметилптеридина во взаимодействие с 3 моль трифенилдибромфосфорана в диметилацетамиде, снятием фосфазиновых групп и выделением гидробромида 2,4-диамино-б"(бромметил)-пиперидина, который далее вводят в реакцию с диэтиловым эфиром Ю(4- (метиламино) -бензоил -Ь-глутами-. новой кислоты с последующим гидроли:. з м и выделением целевого .продукта 11 . Выход целевого продукта составляет лс 2 5. 30 Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.Цель предлагаемого изобретения повышение выхода конечного продукта.Поставленная цель достигается способом получения метотрексата, заключающимся в том, что сульфит 2,4,5,6- -тетрааминопиримиднна действием соляной кислоты и продувкой воздухом переходом его в гидрохлорид, последний без выделения вводят в реакцию с диоксиацетоном при рН 5,50,2, поддер-, живаемом добавлением едкой щелочи, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой, выделяемый бромгидрат 2,4-диамино-б-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с 3 моль трифенилфосфиндибромида в диметилацетамиде, получаемый 2,4-бисв(трифенилфосфазино)-б-бромметилптеридин обрабатывают диэтиловым эфиром И-(4-(метиламино)-бензоил)-Ь-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением целевого продукта.Отличительными признаками способа по изобретению является использование в .качестве исходной соли 2,4,5,6- -тетрааминопиримидина его сульфита, перевод его в гидрохлорид действием соляной кислоты, проведение конденса"ции гидрохлорида 2,4,5,б-тетрааминопиримидина с диоксиацетоном при рН 5,5++0,2 поддерживаемом добавлением едкойщелочи, использование для алкилирования диэтилового эфира Б - 4-(метиламино)-бензоил-Ь-глутаминовой кислоты2,4-бис-(трифенилфосфазино) в -бром 5метилптеридина,Способ по изобретению позволяетповысить выход метотрексата до 50-55.П.р и м е р 1. Синтез 2,4-диамино-б-оксиметилптеридина.40,8 кг тетрааминопиримидинсульфитаподвергают действию 36,46 кг концентрированной соляной кислоты и получаютсветло-желтый раствор, стабильный прикомнатной температуре в течение 24 ч. 15Его фильтруют в вакууме для удалениякак можно большего количества сернистого газа, устанавливают рН 5,5добавлением едкой щелочи, обрабатывают избытком диоксиацетона (40,8 кг) 20и интенсивно продувают воздух прикомнатной температуре в течение 12 -24 ч. Превращение контролируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) по пикам птеридина и пиримидина; рН смеси поддержи.вают 5,3-5,5, добаэляя раствор едкогонатра до конца реакции, продукт выделяют осаждением при рН 5 в , предпочтительно при 5,5.П р и м е р 2. Превращение 24-диамино-б-оксиметилптеридина в 6-бромметельное производное.9,34 кг 2,4-диамино-б-оксиметилптеридина добавляют к 3 моль трифенилдибромфосфорана, полученному реакцией27,22 кг трифенилфосфина и 16,33 кгброма в сухом (диметилацетамиде) ДИАЦпри температуре ниже 10 ОС. Реакцияидет при температуре ниже 20 С в присутствии избытка сухого НВг в ДИАЦ. 40Конечным продуктом является 2,4-бисв(трифенилфосфазино)-б-бромметилптеридин,П р и м е р 3. Удаление трифторацетильных защитных групп. 45Трифторацетильные группы диэтилового эфира 4-(И-метил)-трифторацетамидо - бензоил-Ь-глутаминовой кислотыудаляют, добавляя стехиометрическоеколичество едкого кали в водном этаноле к раствору эфира в этаноле притемпературе окружающей среды, или ниже. Добавление проводят медленно,что бы поддерживат ь рН ниже 9. Ре акциюпроводят и заканчивают эа 30 мин, измеряя концентрацию негидролизовавшегося производного методом ЖХВД и ТСХ. П р и м е р 4. Получение этил- -Бп-(метиламино)-бензоил-глутамата.146 кг сырого этил-М- п-ацетамидо) -60 -бензоил -1-глутамата добавляют к 246 л хлористого метилена. После перемешивания и отстаивания воды проводят дакантацию. Слой хлористого мети-, лена упаривают до 113,5 л при 40 С 65-13, 07 -38, 9 5. Получение эфира 456Примерметотрексата.В эмалированный реактор 1 емкостью 379 л загружают 200,6 л ДИАЦ, влажность которого составляла 0,09% и 53,5 кг трифенилфосфина, Смесь охлаждают до ООС. Резервуар с бромом взвешивают и соединяют с входной линией реактора. Всего подают 37 кг брома в реактор (по частям) за 4 ч, Врам добавляют такиМ образом, чтобы температура смеси была 0-+4 С.В реактор загружают 18,6 кг чистого бромгидрата 2,4-диамино-б-оксиме и небольшом вакууме. Затем добавляют 151 л тетрагидрофурана (ТГФ) и смесь упаривают до 132 л, причем последний дистиллят содержал 1,03 хлористого метилена по данным газовой хроматографии. Анализ воды по Фишеру указывает на содержание влаги менее 0,1%.В реакторе 2 объем доводят до 291 л тетрагидрофураном, добавляют 30 кг гранулированного безводного карбоната калия и 51,5 кг иодистого метила. Полученную взвесь перемешивают в течение ночи при 55 С, после чего вновь добавляют 22,68 кг порошкообразного безводного карбоната калия и реакцию завершают в течение 12 ч при 55 С,Затем смесь фильтруют на фильтре Спарклера и упаривают в реакторе 2 до 151 л, сначала при атмосферном давлении, а потом при небольшом вакууме. Последний дистиллят содержит иодистого метила 2 Ъ, Затем добавляют денатурат, в вакууме отгоняют 75 л, В реактор 2 добавляют 8,2 кг едкого кали в 22,7 л воды и 45,4 л этанола в течение 1,5 ч, после чего гидролиз завершают и рН устанавливают 7,0. Затем в реактор добавляют 94,6 л деионизированной воды и 94,6 л бензола. Смесь перемешивают и бензольный слой декантируют. Водный слой дважды экстрагируют (каждый раз 47,3 л бензола). Бензольные экстракты соединяют и промывают 47,3 л 5-ного водного едкого натра, а затем 47,3 л деионизированной воды. Затем бензольный экстракт упаривали до 94,6 л (в реакторе 1). К полученному продукту добавляют 94, б л гексана и охлаждают до 15 С. Осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу в течение ночи. Выход составляет 32,66 кг (64,5 в расчете на использованный этил-Ь-аминобензоил-глутамат); т, пл. 88-89 С.Оптическое С : 1,03 С: 1,02 враще ние (95 Ъ ЕОН) (1 ЫНСЕ)Ю 0 9,39 -23,9138511 Формула изобретения Составитель А. ОрловРедактор Л. Герасимова Техред М.Кузьма Корректор Н. Стец Тираж 4 95 Заказ 2853/41 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тилптеридина. Температуру повышаюто одо 8 С, а затем охлаждают до 4 С. Затем в течение следующих 12 ч температуру повышают до 21 С. По данным ЖХВД 87,3 оксиметилптеридина превращается в бромметилптеридин. 5К смеси добавляют 25 кг этил-И-(п-метиламино)-бензоилглутамата и температуру повышают до 45 С, Спустя 22 ч добавляют еще 3,2 кг глутамата. Спус: тя еще 10 ч конверсия достигает 52, 3,о Смесь охлаждают. Затемв реактор 2 загружают 1700 л деионизированной воды, рН устанавливают 1,5 с помощью соляной кислоты и в рубашку реактора: подают охлаждающую воду ( 15 С). При работающей в реакторе 2 мешалке всю реакционную смесь из реактора 1 подают давлением в реактор 2 (эа лф 1,2 ч), Тотчас образуется осадок, После перемешивания в течение 1/2 ч и поддержании рН 1,2 взвесь отфильтровывают, Фильт О рат перекачивают в реактор емкостью 1890 л из нержавеющей стали, причем твердый осадок, состоящий преимущественно иэ трифенилфосфиноксида, остается в реакторе, Фильтрат немедленно 25 сливают обратно в реактор 2 и установили рН 3,0 (используя б н. едкий натр) . При рН 2,4 начинает выпадать твердый осадок, При этом используют минимум перемешивания. Затем осадок отфильтровывают на фильтре СИА81 опеюаге Фильтрат возвращают в реактор 2 для выделения дополнительного количества целевого эфира.Полученные при рН 3 47,6 кг эФира метотрексата очищают следующим образом.. В реактор 2 к продукту загружают 238,5 л метанола, Затем 1567 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют 889,5 л воды и едкой щелочью устанавливают рН 3. Отфильтровывают нерастворившийся продукт нафильтре Б 1 опеыагеполучают 40 кг Фильтрата, который содержит 22,7 кг, целевого продукта,Способ получения метотрексата, включающий перевод соли 2,4,5,б-тетрааминопиримидина в его гидрохлорид, конденсацию последнего с диоксиацетоном, реакцию полученного 24-диамино-б-оксиметилптеридина с трифенил-. дибромфосфораном в диметилацетамиде, алкилирование б-бромметилпроизводным птеридина диэтилового эфира И-(4-(метиламино)-бенэоил - Ь-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сульфит 2,4,5,б-тетрааминопиримидина действием соляной кислоты и продувкой воздуха переводят в его гидрохлорид, последний конденсируют с диоксиацетоном при рН 5,5+0,2, обрабатывают бромистоводородной кислотой, выделяемый бромгидрат 2,4-диами" но-б-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с трифенилдибромфос фораном, получаемый 2,4-бис-(трифенилфосфаэино)-б-бромметилптеридин вводят в реакцию с диэтиловым эфиром В-(4-(метиламино)-бенэоил-Ь-глутаминовой кислоты. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Э . Н. Р 1 рег .апй Т. А. Мопдовегу, А. Сопчеп 1 еп 1 Яуп 1 Г ез 1 з оЕав 1 порег 1 п апй НовоВоцз ч 1 а б-(ЬгОвовеЬуЦ - 2,4-й 1 ав 1 порег 1 й 1 пе НуйгоЬгов 1 йе. Э . Ней. сЬев. 1974, 11 р. 219