Способ получения 16, 17 -дизамешенных прегнанов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВ ЕТИЗЬСТВУ Савв СоветскихСоциалистическихРеспублик ф,а р(51)М. Кл. С 07 ) 5/00//А 61 К,31/57 с присоединением заявки Йо Государственный комнтет СССР ао делам нзобретеннй н открытнй(53) УДК 547, 689, 6 07 (088 8)(72) Авторы изобретения А В. Камерницкий, Л.Е. Куликова и И.С. Левина Институт органической химии им. Н. Д, Зелинского АН СССР25 Изобретение относится к области получения новых 16 А, 17 о,-дизамещен" ных прегнанов общей формулы 1 0г -3 - Сего н СоСо 10 где 1-. водород, СООС 1 Не, 1 с - водород, алкил С- С, - СНв СНВ, ОН, обладающих ценными Фармакологическими свойствами15Известен метод алкилирования 4-циклопропилкетонов моноциклического ряда через стадию енолят-аниона при раскрытии циклопропанового кольца литием "в жидком. аммиаке 1. Однако :сведения о получении соответствующих бис-алкильных производных в литературе отсутствуют.Целью изобретения является. рас-ширение ассортимента стероидных соединений, обладающих Фармакологическими свойствамиуказанная цель достигается описываемым способом получения новых16 А, 17 А-дизамещенных прегнанов общей формулы 1, заключающимся втом 1 что цнклопропано ( 16 Н, 17 А) прегнан общей формулы Е ВО где 11"Н или СОСН г В-Н или СООС 1 Н, подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8:1 -", 12: 1 в среде апротонного растворителя в присутствии трет.бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 1 Ы-замещенного 20-.енолята иэбыгком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид, (снвб ), и: сн 1 ооссвнсовн, М-С 1 свНСОВН, и ацетилированием полученного йродукта уксусным ангидридом в пиридине, после чего целевой продукт выделяют известными методами вП р и м е р 1. К раствору 170 мг ф(24 мг/а) в 50 мл жидкого ММ при энергичном перемешивании и температуре -45 оС быстро приливают в токе7170аргона раствор 1,37 г (3,1 ммоль)стероида ( й, К:СОСН, РЬН) и 0,35 млтрет ВРОН в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) . Через 5 мин к реакционной смеси добавляют сухой ЙН 4 С 1и аммиак и ТГФ удаляют. К остатку 5прибавляют 100 мл СНС 1 и 25 мл воды.Органический слой промывают несколько раз водой и сушат над Му 04. Пос"ле удаления растворителя в вакуумеполучают кристаллический остаток,который без дальнейшей очистки ацетилируют б мл уксусного ангидридав б мл пиридина. Через 12 ч реакционную смесь выпивают в воду, выпавший-осадок экстрагируют несколько раэСНС 1 и сушат над М 04 е Остатокпосле удалениярастворителй хроматографируют на силикагеле (250 меш) .При элюировании смесью йетролейныйэфир-эФир (95:5) получают 1,16 г(13 мг/а) лития в 40 мл жидкий ЖН)при ,Оэнергичном перемешивании в токе аргонаприбавляют раствор 0,5 г (1,3 ммоль)стероида (ц, И:СОСЯ, В :Н) и 0,12 мл.трет.ВпОН в 30 .мл абсолютйого ТГФ.Че"рез 1-2 мин. к синему растворубыстро приливают 4 мл иодистогометила и перемешивание продолжаютеще 5 мин, Затем в реакционную смесьдобавляют сухой ЯНдС 1 и аммиаку да"ют удалиться. Полученный послеудаления ТГФ. Остаток растворяют в 4050 мл СНС 1, добавляют 20 мл воды,встряхивают в делйтельной всГронке и. органический слой отделяют. Послед ний промывают водой до нейтральнойреакции, сушат над М 0 и СНС 1 удаляют в вакууме, Остаток после удаления растворителя ацетилируют смесью4 мл уксусного ангидрида и 4 мл пиридина. После обработки аналогичнопрерыдущему остаток хроматографируют на силикагеле в системе петр.эфир-эФир (95:5) . Получают 0,39 г(ЗН,21-СН), 5,20 (18,6-Н).П ри м е р 3, К раствору 70 мглития (10 мг/а) в 40 мл жидком НЙ 60при энергичном перемешивании в токеаргона прибавляют раствор 0,5 г(1, 5 ммоль) стероида (11, В:В :Н) и0,13 мл трет. ВОН в 30 мл абсолютного ТГФЧерез 1-2 мин. к реакцион 4ной смеси быстро приливают 1 мл свеже. перегнанного (СНф ) перемешивают еще 5 мин, после чего обрабатывают аналогично предыдущему. После хроматографирования остатка на силикагеле в системе петр, эфир-эФир (99:1) получают 0,3 г продукта (Г, й еН, Я: ВСН СН). с т, пл. 178- 1846 С (петр. эфир) . ИК-спектр (КВэ,М, см ): 1250, 1700, 1735. Спектр ПМР (8, м. д.); 0,67 с (ЗН,18-СН),1,04 д (ЗН,16-СН), 1,07 с (ЗН,19"СН ), 2,00 с (ЗН,З-ОАс), 2,07 с и 2,17 с 16 Н, СН и 21-СНд),4,3 с (2 Н,В-СН-)53 м (1 Н,б-Н).Найдено,: С 67,26; Н 8,84; ,13,18.СгФФФ.Вычислено,: С 67,38; Н 8,42; , 13,82. П р и м е р 4. К раствору 110 мг (15,7 мг/а) лития в 50 мл жидкого МН при энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г (1, 3 ммоль) стероида (Й, В:СОСНд, у КйН) и 0,15 мл трет, ВРОН в 25 мл. абсолютного ТГФ, Через несколько минут температуру поднимают для испарения аммиака. Остатки аммиака и ТГФ упаривают в вакууме до получения сухого остатка (температура бани 25 С) . К сухому остатку приливают 30 мл ТГФ, к полученной суспензии добавляют 0,94 г м-С 1 С 6 Н 4 С 0 Н в 5 мл ТГФ и перемешивают 10 мин при 20 ОС. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют СНС 1 и Н 0, органический слой отделяют, водный дважды экстрагируют СНС 1. Соединенные хлороформные вытяжки промывают водой до нейтральной реакции, сушат нац М 04. и раст- воритель удаляют в вакууме. Остаток ацетилируют по списанной выше методике. Продукты реакции хроматографируют на силикагеле (250 меш). При злюировании системой петр. эфир-,эфир (50:50) выделяют 0,26 г ацетата 164-метилпрегнен-Зи-ол-она и 0,1 г 3-ацетата 164,-метилпрегр- -5-ен-З, 17 А-диол-она (1, И :Н, К:ОН) с т. пл. 183-187 оС (ацетонгексан), не дающего депрессии при плавлении в смешанной пробе с контрольным образцом.Л р и м е р .5, К раствору 110 мг (15,7 мг/а) лития в 50 мл жидкого аммиака при энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г стероида (1 е Ъ"СОСНе К Н) и 0,15 мл трет, ВРОН в 25 мл ТГФ. Через 5 мин. аммиак испаряют. К сухому остатку прибавляют 25 мл ТГФ и к перемешиэаемой смеси добавляют 1 г п-СНООССН 4 С 0 Н в 10 мл ТГФ и перемешиванйе продолжают .25 мин при 20 фС. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку до717064 Составитель И Фаде Техред М,Келемеш ректор М. Шароши Редактор И. Цурнкова Тираж 4 Государственного елам изобретений и сква, Хр Раушск3 13035,ал ППП Патентр, гУжгород, ул. Проектная бавляют СНС 1 и НО и обрабатывают аналогично описанному в примере 4В результате получают 0,25 г стероида (1 В.:Н :Н) и 0,1 г стероида4 г(Гр Н:Н, Н:ОН) . 5Пример 6. Краствору 70 мг (10 мг/а) лития в 40 мл жидкого ЙН при энергичном перемешнвании в токе аргона прибавляют раствор 0,42 г (0,95 ммоль) стеРоида (1), В:СОСНр 0 зСО СН) и 0,15 мп трет, ВРОН в 30 мл ТГФ. После аналогичной примеру 1 обработки и хроматографической очистки продукта получают 0,31 г (74) ацетата 161-карбоэтоксиретилпрегн-ен-З-ол-она (1, В "СОСНф БЪН) с т. пл 119-120 р 5 ф С (петр. эфир) . ИК-спектр (КВ р 9 р см") г 1250 р (широкая полоса), 1690, 1725, 1735, Спектр ПМР (о м. д.): 0,65 с (ЗН,18-СН)р 1,00 с (ЗН,19-СН)р 2 Ь 2,00 с (ЗН,З-ОАс)р 2,10 с (ЗН,21-СН ), 5,30 м (ТНрб-Н)рр Найдено,%3 С 73 р 36 р Н 9 р 35.С 9 НФооуВычисленор 3 С 72 р 94 г Н 9 р 07П р и м е р 7. Из 0,5 г стероида. (н, Н:СОСН Н:СО,С,Н) в условиях, аналогичных условиям примера 2, получают 0,27 г (59) продукта (1, Н еСОг Сг Н р Н:СН ) с т. пл. 135" 140 С (гексан). Спектр ПМР (Зр м.д.): 0,65 с (ЗН,18-СН) р 1,00 с (6 Н,17- и 19-СН) р 2,00 с (ЗН, 3-ОАс) р 2.,10 с (ЗН, 21-дН) р 5, ЗО м (1 Н, б-Н) . Формула изобретенияСпособ получения 161, 17 А.-дизаме" шенных прегнанов общей формулы Г 0г Я .-бНгВ1 Н СОЛОгде й =Н или СООСН, Цг =Н, алкил С- Ср -ъСНКСНЗ р ОН, о т л ич а ю щ и й с я тем, что циклопропано (16 А, 17 А)прегнан общей форму" лыи0,ИО Г ) где Н:Н или СОСН; Н:Н или СООСН подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8:112:1 в среде апротонного растворителя вприсутствии трет. бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 16 А-замешенного 20-енолята избытком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид(СН), я-СНООСС НЕСО НМ-С 1 С НС 0 К .и ацетилированием полученного продукта уксусным ангидридом в пиридине, после чего целевой продукт выделяют.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. 61 есо Р.А Мазахин. УВох 8 ег П Огд Р. СЬев 40 р 2261 (1976).ТЬе То 1 а 1 Яун 1 Ьев 1 в ОЮ (+)Гр 1 шпус 1 по 1.