Способ получения 1а-алка-1, 3-диинил-17р-окси-(173 алкокси)-стероидных соединений

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сооюа Советских Социалистических Республикисимый от патентаЗаявлено 07,1 Х.1966 ( 100536/23-4)Приоритет 14.1 Х.1965,39276/65, АнглияОпубликовано 10.т/11,1969. Бюллетень23Лата опубликования описания 15.Х 11.1969 Кл, 12 о, 25/ КПК С 07 с Комитет по деламобретений и открытийри Совете МинистровСССР УЛК 547.689.6.0(088.8) Авторыизобретения Иностранцы итер феатхер и Владимир Петров(Великобритания) Иностранная фирма Бритиш Драг Наусес Лимитедвитель СОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л -ДЛКА,3-ДИИйИЛР-ОКСИ-(17 Р-АЛ КОКСИ)-СТЕРОИДН ЫХ СОЕДИ Н ЕН И Й и в течение 1,5 час ра нии с обратным холо бавляют твердый хло аммиаку испариться ф Мешивают пргдильнпком, Заистый адамони остаток нагреватем прпй, дают звлекают Изобретение относится к области получе ния 17 а-алка,3-диинилР окси- (17 Р-алкокси) -стероидных соединений, которые могут найти применение в качестве ценных гормональных препаратов,Предлагаемый способ состоит в том, что 1,4-дихлоралк-ин подвергают обработке 3 моль амида натрия и алкилйодидом в жидком аммиаке с,последующим .взаимодействием полученного металлического производного алка,3-диина с соответствующим 17- кетостероидом в безводном органическом растворителе, не содержащем гидроксильных групп, например в тетрагидрофуране.Пример 1. 1,4-Дихлорбут-ин (12,3 г) вводят по каплям при перемешивании в амид натрия (из 7 г натрия со следами азотнокислого железа) в жидком аммиаке, нагреваемом с обратным холодильником (250 мл), по истечении 5 мин к смеси прибавляют 15,5 г метилйодида. Смесь при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 часпосле чего охлаждают до - 70 С и прибавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и следов азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммиака. Смесь размешивают в течение 30 мин и дают согреться до дефлегмационной температуры, после чего добавляют 10 г раствора эстрон-метилового эфира в 300 лтл безводного тетрагидрофурана Эфирный раствор выпаривают при уменьшенном давлении, стероидный продукт рафпнируют хроматографией на глиноземе, элюируют смесью из петролейного эфира и толуо- О ла, Получают:17 а-Пента,3-диинил - 3 - метоксиэстра 1,3,5 (10) -триенр-ол;1 а = - 50 С (с 0,998 в диоксане); г.вои279 лглгк (г 2030) 287 лглтк (е 1940) 360", 2240, 1609 1592 слг - 1 ;сз. 1253 1043 см г; т, пл. 131,5 С.17 а-Пента,3-диинил - 3,17 р - диметокспэстра . 1,3,5(10)-триен, 3,4 г 17 а-пента,3- о диинил - 3 - метоксиэстра,3,5 (10) -триенр.-ола в 100 лгл безводного тетрагидрофурапа прибавляют по каплям к постоянно размешпваемому амиду натрия (из 0,46 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 лг г 5 жидкого аммония приблизительно при - 70 С,причем смесь размешивают в течение 30 лтин.Раствор из 3 г метилйодида в 10 м г тетрагидрофурана прибавляют к смеси, вновь размешиваемой при температуре около - 60" С в О течение 3 час, после чего выливают на лед, 248567Стероидный продукт извлекают эфиром и рафинируют хроматографией на глиноземе, элюируют толуолом. После кристаллизации при помощи металла получают:17 а-Пента - 1,3 - диинил,1 р-диметокснэстра,3,5 (10)-триен в виде бесцветных игл с т. пл. 117,5 С; ар 4 --- 62 (с., 0,24 в диоксане) Рюн 278 ммк (е 20,40); Рюн 286 ммк (е 1910); ф" 2283 см - 1,П р и м е р 2. 17 а-Пента,3-диинил-метокоиэстра,5 (10)-диенр-,ол. 12,3 г 1,4-Днхлоробут-ина вводят по каплям при размешивании в амид натрия (из ,2 г натрия со следами азотнокислого железа), растворенный в нагретом с обратным холодильником жидком аммиаке (250 мл), Спустя 10 мин прибавляют 16,5 г метилйодида, Смесь, перемешивают в течение 3 час при нагревании с обратным холодильником, охлаждают до - 70 С, после чего к ней добавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммония. Смеси дают согреться при размешивании до дефлегмационной температуры в течение 10 мин, после чего прибавляют раствор кз 10 г З-метоксиэстра,5(10) -диен-она в 200 мл безводного тетрагидрофурана, Смесь в течение 1,5 час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем прибавляют твердый хлористый аммоний, аммиаку позволяют испариться, а остаток извлекают эфиром. Эфирный раствор, выпаривают при уменьшенном давлении и стероидный продукт рафинируют хроматографией на нейтральном глиноземе, элюируют толуолом. Получают:1 а-Пента,3-диинил - 3 - метоксиэстра2,5(10)-диенр-ол; ъсд, 3602, 2254, 1696, 1665 см.П р и м е р 3, 17 а-Пента,3-дииниландрост-ен, 1 р-диол, 12,3 г 1,4-Дихлоробут-ина вводят по каплям при размешивании в амид натрия (из 7 г,натрия со следами азотнокислого железа)нагретый с обратным холодильником в жидком аммиаке (250 мл);5 мин спустя к смеси прибавляют 17,5 г метилйодида. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником,в течение 3 час, после чего охлаждают до - 70 С, вводят раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и следов азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммония. Смесь размешивают при нагревании до дефлегмационной температуры, после чего к,ней прибавляют раствор из 10 г андрост-ен-Зр-ол-она в 250 мл безводного тетрагидрофурана, вновь размешивают в течение 1,5 час при нагревании с обратным холодильником при добавлении твердого хлористого аммония. По испарении аммиака смесь осаждают, осадок извлекают эфиром.По выпаривании эфирного раствора под уменьшенным давлением стероидный,продукт рафинируют бензолом, а затем водным раствором метанола с результатами: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17 а-Пента,3-дииниландрост . 5- ен Зр, 1 р-диол в виде бесцветных пластинок с т. пл.236 С; арб --- 167 (с., 0,90 в диоксане); ),вн 227 ммк; (е 332); 241 ммк (е 338);254,5 ммк (е 202); ъм 3490, 2230, 1045 см 1,П р и м е р 4, 2,46 г 1,4-дихлоробут-ина прибавляют по каплям при размешивании к амиду натрия (из 1,4 г натрия со следами азотнокислого железа) в 60 мл жидкого аммония, подвергнутого нагреванию с обратным холодильником; 5 мин спустя к смеси добавляют 3,1 г метилйодида. В продолжение 3 час напревают с обратным холодильником постоянно размешивая, после чего охлаждают до - 70 С и прибавляют, раствор амида натрия (из 0,46 г натрия со следами азотнокислого железа) в 30 мл жидкого аммония. Затем вновь размешивают в течение 15 мин при согревании до дефлегмационной температуры, после чего прибавляют раствор из 2 г 13 р-этил-метоксигона,3,5(10) - триен- она в 75 г безводного тетрагидрофурана и сноза размешивают в течение 1,5 час при согревании с обратным холодильником. Затем к смеси прибавляют твердый хлористый аммоний и по испарении аммиака осадок извлекают эфиром, Эфирный раствор выпарввают при уменьшенном давлении и стероидный продукг рафинируют хроматографией на глиноземе и элюируют. Получают:17 а-пента,3-диинил - 13-этил-метоксигона,3,5 (10) - триенр-ол; 1 вон 278 ммк (е 1925).;вюн 287 мяк (е 1815), сс) 361 2245, 1610, 1594 см - 1П р и м е р 5. 17 а(н-Нона,3 - диинил)-З-метокоиэстра,3,5(10)-триенР - ол. 7 г н-Нона,3-диина (приготовленного из бромистого и-амида и мононатриевого бутадиина в жидком аммонии) прибавляют к раствору амида натрия (из 1,2 г натрия со следами азотнокислого железа) в 250 мл жидкого ам мония, подвергнутого размешиванию с об. ратным холодильником. Спустя 5 мин к смеси прибавляют раствор из 7,1 г эстрона трех метилового эфира в 200 м г безводного тетрагидрофурана и в течение 2 час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем вводят хлористый аммоний, аммиак испаряется, а стероидный продукт извлекают эфиром.Раствор этого продукта в бензоле пропускают через колонну из глинозема (100 г) и продукт перегонки кристаллизуют эфиром (гексан) что дает;17 а-(и-нона,3 - диинил) - 3 . метокснэстра,3,5 (10)-триенр - ол в виде игл с т.,пл.77 С; а= - 41 (с., 0,95 в хлороформе); Ун 278 ммк(е 1,970) и 287 ммк (е 1,900).Аналогично получают ряд других стероидных алкадиинильных соединений.Предмет изобретенияСпособ, получения 17 а-алка,3 . диинил.1 р-окси-(1 р-алкокси) - стероидных соеди248567 Составитель Й. ПивницкаяРедактор Л, Г. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректор А. П. Васильева Заказ 3250/17 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 йений, отличающийся тем, что металлическое производное алка,3-диина, включающее литий, натрий, калий или магний, подвергают взаимодействию с соответствующим 17-кетостероидом в безводном органическом растворителе, не содержащем гидроксильных групп,например в тетрагидрофуране.