N-(4, 6-дихлорциннабарил)-бис-d-глюкозамин, обладающий противоопухолевой активностью

СОЮЗ СОВЕТСКИХИЮИОЮИКПВХРЕСПУБЛИК ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЫТПРИ ННТ СССР 1Ф ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ Н АВТОРСКОМУ Н,ОН Н,ОНН Н СО%1 но оопухо Изобрет соединению антибиотик дихлорцинн Формулы 1 ой акт бладающемостью.К настоое числоапример би ро ние относится к новому- аналогу природногоактиномицина П-И-(1,6 барил)-бис-П-глюкозамину щему времени описано бналогов актиномицина,с-аминокислоты и их эЭ СН ОНН,ОН СЦ,ОЦ11,0НО и этих соединено соединений ссвойствами. пока не.об- актически руже нным Н ЮСО%11СОИ 1 Известен аналог при мицина " актиноцил-бис аминопропил)амин, обла воопухолевой активност одного актинф-диметилающий протию,1(71) Ленинградский технологическийинститут им. Ленсовета и Онкологический научный центр АИ 11 СССРелью изобретения является расширение ассортимента биологическиактивных соединений,И-(1,о-Дихлорциннабарил)-бис-Пглюкозамин Формулы 1 получают,окислением и-хиноном И-(2-амино-оксич-хлорбензоил)-П-глюкозамина в спиртовом растворе. Последний получаюткаталитическим гидрированием нитропроизводного, синтезированного из2-амино-дезокси-П-глюкозамина и2-нитро-окси-ч-хлорбензойной кислоты.П р и м е р, К-(2-Нитро-окси-хлорбензоил)-П-глюкозамин,К раствору 0,5 г 2-нитро"3-окси 1-хлорбензойной кислоты в 5 мл ди"оксана добавляют раствор 0,3 гдициклогексилкарбодиимида в 3 млдиоксана. При этом выделяется дициклогексилмоцевина и полиэФир с элементарным звеном 10,9 г хлоргидрата П-глюкпзамина растворяют в 2 мл воды, добавляют 1,1 г триэтиламина и в полученный раствор вносят суспензию активированного полиэФира,.Реакционную. смесь перемешивают, 3 ц при комнатной температуре и оставляют на ночь. Добавляют 20 мл воды и отФильтровывают дициклогексилмочевину, Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток сушат добавлением и отгонкой в вакууме абсолютного спирта и бензола. Сухой остаток обрабатывают несколько раз хлороФормом, растворяют-в .10 мл метанола, полученный раствор наносят на колонку с силикагелем и элюируют смесью метанол-этилацетат (1:1), Собирают первую Фракцию После отгонки растворителя получают 0,5 г И-(2-нитро-окси-ч-хлорбензоил)-П-глюкозамина, хроматограФицески .однородного в .системах 1-бутанол-уксусная кислота-вода (ч;1:1) и 2-бутанол - 3-ный аммиак (5:) на пластинах СилуФол БЧ. Т,гл. 10- 210,5 С (разл., метанол-этилацетат); М", .ч,3 (с = 0,8 Р, метанол).Найдено,/: С 41,28, Н 4,20; С 1 9,38, 30 активностительностинтроле. йкозов критерием равнение продолж ей в опыте и в к служило с жизни мыш С К С 1 И ОВычислено,/: С 41,30; Н 3,98;С 1 9,40;5И-(4 6-Дихлорцинниабарил) -бис-ПУглюкочамин0,2 г Ив (2-нитро-окси-хлорбензоил)-П-глюкозамина гидрируют в20 мл метанола в присутствии никеляРенея. По оконцании гидрированияотФильтровывают катализатор и кФильтрату быстро добавляют раствор0,2 г и-хинона в 5 мл метанола. Каследующий день реакционную массу разбавляют абсолютным эФиром и отФильтровывают 0,11 г И-(ч,б-дихлорциннабарил)-бис-П-глюкозамина, который .тщательно промывают эФиром. И-(4,6 Дихлорциннабарил)-бис-П-глюкозамин20 хроматограФически однороден в системах 1-бутанол-уксусная кислотавода (1:1:1) и 2-бутанол;-ныйаммиак (5:) на пластинах СульФолЮ. Разлагается без плавления,25 авакс -А 7 нм (Е 2,12 10 ).Кайдено,З: С 45,47, Н 4,02;(К= 210, В = 0,1),Препарат был испытан на противоопухолевую активность в опытах намышах-гибридах первого поколения ина мышах некоторых чистых линий сперевияаемыми опухолями и лейкозами,Противоопухолевую активность изучали на аденокарциноме 755, которая45является одной из самых чувствительных экспериментальных моделей к актиномицину П, а также на лейкозахЬ 1210 и 1 а.Критерием противоопухолевой ак тивности служил процент торможенияроста солидных опухолей. Лля его определения сравнивали скорости ростаопухолей (по обьему) у леченных указанным препаратом мышей со скоростьюроста в контрольной (нелеченной)55группе,Для ле9 Продол- Оценка житель- эффекность та жизни Торможение роста опухолипосле лечения, Ф, нацисло дней Разовая доза на числовведениймг/кг .живого Опухольили лейкоз Препарат 3 животного веса 59 у 5 32,0 1- Й,6-Лихлорци нн а барил)-бис-В- глюкозамин 69,5 78,0 12,4 27 9 36,0 + 17,0 63 Актиномицин Э 26 1. 1210 0,12 церез дняТехред М,Иоргентал,Корректор С. Шекмар Реда ктор Т. Иарганова ющ м м ию ют щюю мм м Заказ 2310 Тираж Подписное ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 5 6 Р 1 Г 3Результаты проведенных испытаний представлены в таблице. Гибели животных от токсичности препаратов не наблюдается.Из приведенных в таблице данных5 видно, цто 11-(4,6-дихлорциннабарил)- бис-П-глюкозамин проявляет противоопухолевую активность на перевиваемых опухолях мышей, равную активности актиномицина П, Препарат тормозит рост аденокарциномы 755 на 70; и увеличивает продолжительность жизни АК 755 100 5 1505 Т, 1210 200. 5 300" 5 400 5 АК 755 0,03 5е еюмышей с лейкозами . 1210 на 367, %- тиномицин 11 тормозит рост этой опухоли на 63/ (только непосредственный эффект) и увелицивает продолжительность жизни мышей с лейкозами 1. 1210 на 263,Как видно из таблицы, максимально переносимая сутоцная доза и-(4,6- дихлорциннабарил)-бис- Р-глюкозамин почти в 5000 раз больше аналогичной дозы известного препарата актиномицина П6