Способ получения амина или его солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Соцналнстнчеекнх Республик(3) 19348/75(3 1) л 1. Кл,С 07 С Е 7/40 А 61 К 31/13 Государственный комите СССР по кедам изобретеиий и открытий3) Великобритани Опубликовано 150879. Бюллетень 30 Вата опубликования описания 15.08,79(088.8) иностранцыид Кристофер Хдрвелл и Грэхэм Хенри Тиммс (Великобритания(72) Авторы изобретения иностранная фирмаЛилли Индастриз Лимитед (Великобритания) Ц Заявитель НИЯ АМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ(54) СПОСОБ Изобретение относится к новымнронзводным 2-фенилбициклооктана,обладающих биологической активностью,Описаны производные 2-фенилбн 2циклооктана формулы В-(СНх)-Н-В.В .,и. фгуе и - 1-3, В - алкил Ст С 4В - водород или алкил С Сеи В -транс-фенилбицикло-(2,2,2)-окт-З-илгруппа, которые получаютвосстановлением соответствующеготранс-б-фенилбицикло-(2,2,2)-окт-ен-карбоксальдегида в присутствии палладиевого катализатора.Однако в литературе отсутствуютсведения о способе получения аминаформулы 1 ВСН- ИВ В , где В - С2 +4алкил, В - водород или С,( 4 алкили В - фенилбициклогруппа формулы( АР ые бутыехимиет занильтвор,ЗО гилов 3где В н В - водород, и кото дучи в цис-положении или вз вместе представляют простую ческую связь и Аг представл мещенную или незамещенную ф ную группу б где В и В одинаковые нли различные иоозначают водород галоид, трифторметил, нитрогруппу нли С 1-С 4-алкилили взятые вместе представляютС Сэ-алкилендиоксигруппу.10 Предлагается способ получениясоединений формулы 1, который заключатся в том, что амин формулыНБВ В, где В и В имеют вышеуказан,ное значение, подвергают конденса)б ции с соединением формулы В-СНхО,где Я - метилсульфонатная группа,в инертном растворителе.Целевые продукты выделяют в видесвободного соединения или соли, 20 Целевые продукты могут существовать в виде рацемата или в видеоптически активных изомеров.П р и м е р 1. З-н,н-диметиламинометил-фенил"бицикло-(2,2,2-окт- И -2-ен-гидрохлорид.а) 3-Формил-фенил-бнцикло-(2,2,2)-окт,5-диен.1 3-циклогексадиен (70-ный раст 10 мл, 0,09 моль) и фенилпропарый альдегид (4 г, 0,03 моль)50 60 65 кипятят с обратным холодильником в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона 5 дней. Раствор упаривают и остаток перегоняют, Выход 3,8 г (61), т.кип. 110-120 С. Спектр ЯМР показал, что смесь содержит 75 требуемого продукта.б) 3-Формил-фенил-бициклов(2,2,2) -окт-ен.З-формил-фенил-бицикло-(2,2,2) - -окт,5-диен (3,7 г, 0,018 моль) и этилацетат (100 мл) гидрируют в присутствии катализатора из 5 палладия на древесном угле (0,3 г) в течение 1 недели. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и затем дважды перегоняют.Выход 1,9 г. (51), т.кип. 160 С, при 0,2 мм РЧ. в) 3-формил-фенил-бициклов(2,2,2)-окт-ен(альтернативныйспособ)Транс-формил-фенил-бициклов(2,2,2) -октан (10,7 г, 0,05 моль)в хлороформе (50 мл) добавляют к бромистой меди (22,3, 1,0 моль) в этил"ацетате (50 мл), Смесь кипятят 4 чс обратным холодильником и оставляютна ночь при комнатной температуре,оЧРабатывают древесным углем,упаривают и получают 3-бром-формил-фенил-бицикло-(2,2,2) -октан (ввиде коричневого масла), т.пл. 6566 С после кристаллизации из этанола, Масло растворяют в диметилформамиде (50 мл), добавляют бромистыйлитий (5 г, 0,057 моль) и карбонатлития (5 г, 0,078 моль), смесь кипяпят с обратным холодильником 2 ч.После выливания в воду (600 мл)и экстрагирования эфиром эфирныйэкстракт промывают, высушивают(МЧЯО 4.), выпаривают и получают масло,которое перегоняют.выход 8,3 г (76), т.кип. 160 Спри 0,2 мм Нд.г) 3-Гидроксиметил-Фенил-бицикло-(2,2,2) -окт-ен.К алюмогидрату лития (1 г,0,03 моль) в эфире (50 мл) добавляют по каплям 3-Формил-Фенил-бицикло-(2,2,2)-октан (4,2 г,0,02 моль) при 0 С. Через час осторожно добавляют 5 н.едкий натрий(1 мл) и затем воду (5 мл), Послефильтрования фильтрат выпариваюти получают масло, которое используют в следующей стадии.д) З-М,И-диметиламинометил-Фенил-бицикло-(2,2,2) -окт-ен-гидрохлорид.К 3-гидроксиметил-фенил-бициклов(2,2,2)-окт-ену (1,4 г,0,008 моль)в днхлорметане (20 мл) и триметиламину (5 мп) добавляют по каплямметансульфохлорид (2,4 мл, 20-ныйизбыток). Через день при 0 С смесьвыливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают 15 20 25 30 35 40 55(1,7 г) . Масло растворяют в дихлорметане и добавляют к диметиламину (15 мл 1, 30-ный раствор вэтаноле)при 0 С. После перемешивания при комнатной температурев течение 3 дней раствор выпаривают,остаток растворяют в 5 н.НС 1 иэкстрагируют эфиром, Эфирный экстрактвысушивают (МдЯ 04) и выпаривают иполучают масло (0,5 г), котороепосле растворения в этанольномрастворе соляной кислоты дает белые иглы. 0,48 г (26), т.пл. 236 Выход237 С.П р и м е р 2. Цис-(3,4-дихлорФенил)-З-И,Б-диметиламинометил-бицикло-(2, 2,2) -октан гидрохлорид./Это соединение было получено изцис-(3,4) -дихлорфенил-гидроксиметилбицикло-(2,2,2) -октана, какв примере 1 д. Цис-(3,4-дихлорфенил)-3-Н,И-диметиламинометилбицикло-(2,2,2) -октан был получен в видемасла, которое после растворенияв этанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает конечный продукт.Т.пл. 223-225 С.Пример 4. (+) и (-) цис-(3,4-дихлорфенил) -З-Б,И-диметиламино-метилбицикло-(2,2,2)-октангидрохлорид.Хлористоводородный аминопродуктпримера 2 растворяют в горячей воде,содержащей достаточно этанола длярастворения. Затем добавляют избыток раствора углекислого калия исмесь перемешивают. Выделившеесясвободное основание затем экстрагируют эфиром, эфирные экстракты высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают масло, кристаллизовавшееся при стоянии в течение нескольких днейКристаллическое свободное основание затем растворяют в холодномэтилацетате (2,63 г в 25 мл), содержащем этанол (2,5 мл), К этомураствору добавляют Д-(+)-камфарасуль.фокислоту (1,95 г), раствореннуюв горячем этилацетате (25 мл). Общийраствор слабо перемешивают до выделения белых кристаллов кислотнойаминной соли. Затем реакционную смесьставляют стоять 24 ч и соль отделят Фильтрованием.Эту соль повторноперекристаллизовывают из этилацетатаи этанола до достижения постояннойточ плавления и удельного вращения.(е(, 81 С (С = 0,5, ЭтОН,т 219 С.Затем чистую соль камфарасульфокислоты амина растворяют в горячейводе и добавляют избыток углекислого калия для выделения свободного основания, которое экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты680642 О Формула изобретения аВСН - ЯК Н где В - С - С+-. алкил; 1 Составитель Л.йоффеРедактор Н. Потапова Техред И.Асталош Корректор Г.Решетник Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Носква, Ж, Раушская наб., д.4/5Филиал ППЛ Патент, г,ужгород, ул, Проектная, 4 высушивают профильтровывают и выпа/ривают до масла. Масло растворяют в этаноле, добавляют КС 1 и затем достаточное количество эфира для кристалли зации хлористоводородной соли в течение ночи. Образовавшаяся. белая соль - гидрохлорид (+)-цис- -2-(3,4)-дихлорфенил-(З-Н,й-диметиламинометйлбицикло-(2,2,2) -октана (а +99 С (С=0,4, ЭтОН) т.пл, 224-6 С.Аналогично применяя модификацию ,вышеописанного разделения, был получен (-)-(цис-(3,4-дихлорфенил)- -З-О,В-диметиламинометилбициклов(2,2,2)-октан гидрохлорида (0-) -- 99 С,(С ф 0,4, ЭтОН) .о Способ получения амина формулы 1 6 Й - водород или С-С+- алкил 2 и Й -. фенилбициклогруппа формулы ПА где В и В водород, и которые будучи в цис-положении или взятые вместе представляют химическую связь и Аг представляет замещенную или неэамещенную фенильную группу)5 где В и К 6- одинаковые или различныеи означают водород, галанд, трифторметил, нитрогруппу или С - С 4-алкилили взятые вместе представляютС- СЗ-алкилендиоксигруппу, илиего солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что амин формулы НЙВ В подвергают конденсации с соединением формулы В-СН-Я,. где 0 - метилсульфонатная группа, в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илив виде соли.