294338

294338 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 12.7.1969 ( 1330832/23-4) Приоритет 15 Х.1968,729412, США ПК С 07 9/38 С 071 940 Комитет по левамобретений и открыт ДК 547.422,22-3126.1 .07 (088.8) Опубликовано 261971. Бюллетень6 и Совете Министре СССРа опубликования описания 18.П.19 Авторизобретения Иностранец аймонд Армонд фа осдиненные 1 ПтатыИностранная фМерк энд Ко., И оединенные Штаты йер Аме ки рманк,Америки явител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НРОИЗВОДНЪХ ЦИС,ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫГде Йт и К 2 - в нил, бензил, зам ла или замеще взаимодействии Р (Ойз), где К зил или замещ пропеном в среизшии алкил, алке. фенил, катион метал. оний, получать прц ещенного фосфита алкил, алкенил, беннил, с 2-циан-оксиого растворителя, наодород, нещенныйнный амтризам- низшийнный феде инертн Изобретение относится к области получения фосфоновых кислот и их производных, в частности цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, ее солей и эфиров, являющихся активными антибиотиками и используемых в качестве антисептиков и консервантов, а также в качестве лечебных средств.Известен способ получения произ вод цис,2-эпоксипропилфосфоновой кисл окислением соответствующих производо цис,2-пропенилфосфоновой кислоты.С целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса производства ценных антибцотиков, предложено производные цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты общей формулы пример бензола, тетра гцдрофурана, или без него с последующим выделением пз образовавшейся смеси цзомеров с помощью газовой плп адсорбццонной хроматографии ццс-изоме ра эфира цис,2-эиоксицропилфосфоновойкислоты, который мои ет быть переведен в соответствующую кислоту или соль известными приемами, цапример гидролпзом в присутсткаталитическим восстановлением 10 или облучением ультрафиолетовым светом.П р и м е р 1. (+-) -цис,2-эпоксипропцлфосфоновая кислота,Через несколько часов после добавленияпри температуре (30 С к 9,4 г (О 1 лоло) 15 2-циан-оксипропена 12,4 г (0,1 лоль) трцметилфосфита температуру медленно доводят до 90 С ц выдерживают 3 час, Фракционной перегонкой получают дцметил- (-+) -1,2-эпоксцпропцлфосфонат. Хроматографическц выделя ют диметил- (+) -ццс,2-эпоксипропилфосфоцат, 4 г которого в триметилхлорсцлане осторожно кипятят 30 лшн с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют, остаток растворяют в холодной воде, содержащей ка талитцческое количество соляной кисло 1 ы, получая водный раствор, содержащий (-Ф-) -цис,2-эпоксипропилфосфоцовуо кислоту. К этому раствору добавляют стехиометрическое ко 294338личество диэтиламица и после выпариваниярастворителя в вакууме получают монодиэтиламмониевую соль (-+) -цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты,П р и м е р 2, (-+) -цис,2-эпоксинропилфосфоновая кислота и диэтиловый эфир.К раствору 16,6 г (0,1 моль) трпэтилфосфита в 100 мл бензола добавляют по каплям),4 г (0,1 моль) 2-циано-оксипропена с такойгл(оростью, чтобы температура це превышала30 С. После стояния в течение нескольких часов реакционную смесь кипятят 3 час с обратным холодильником, растворитель удаляют ввакууме, остаток фракционируют и получают(+.)-1,2-эпоксипропилфосфоцат, Изомернуюсмесь разделяют с помощью адсорбционнойхроматографии, пользуясь силикатом магнияв качестве адсорбента и хлороформом в качестве элюента, и получают () -цис,2-эпсксипропилфосфонат,10 г (0,052 моль) диэтил-() -цис,2-эпоксипропилфосфоната перемешивают с 25 .ил(2,08 г, 0,052 моль) водного раствора едкогопатра при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и получают этил-(+-)цис,2-эпоксипропилфосфонат натрия,40 мл среды, состоящей из 0,8% питательного сусла, 0,2% дрожжевого экстракта, 3%церелозы и 3% экстракта солода, доводят дорН 7 и автоклавируют 15 мин при 121 С идавлении 1 кг/ела в колбе Эрленмейера на250 мл. Затем среду заражают агаровой культурой Аэрегр 11 пэ п 1 дег, инкубируют колбу вмеханическом встряхивателе (220 об(мин) при28 С до хорошего роста культуры (2 - 4 дня).Затем 10 мл ферментированного сусла асептически переводят в пробирку и центрифугируют. Верхний слой жидкости выбрасывают, осадо 1( суспендируют в 4 мл дистиллированнойводы, 2 мл этой суспензии асептически переводят в стерильную пробирку, содержащую2 мкг этил- (+) -цис,2-эпоксипропилфосфоната натрия в 2 мл воды, Пробирку выдерживают 20 час при 28 С в механическом встряхивателе (220 об/мин), Затем клетки удаляютцентрифугированием. Верхний слой выпаривают в вакууме досуха и получают (+-)-цис 1,2-эпоксипропилфосфонат натрия,Заменяя триэтплфосфит в примере 2 эквимолекулярным количеством трн-н-пропил-,триизопропил- или три-и-бутилфосфита и, следуя описанной методике, получают соответствеонно ди-н-пропил-, диизопропил- и ди-и-оутил(+ )-цпс,2-эпоксипропилфосфонаты,П р и м е р 3. (+) -цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и дибензиловый эфир.К 35,2 г (0,1 моль) трибензилфосфита добавляют 9,4 г (0,1 моль) 2-циано-оксипропена, поддерживая температуру ниже 30 С.После перемешивания в течение несколькичасов температуру медленно доводят до 80 -90 С и выдерживают 3 час, Фракционная перегонка реакционной смеси дает дибензил(+.) -цис,2-эпоксипропилфосфонат, Изомерцую смесь разделяют адсорбционной хрома 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 тографией и получают дибензпл-(-+)-цис-,1,2 эпоксипропилфосфонат.К раствору 3,08 г (0,01 моль) дибензил(+-) -цис,2-эпоксипропилфосфоната и 0,73 г(0,01 люль) диэтиламина в 20 мл этацола добавляют 1,0 г скелетного никеля. Смесь встряхивают с водородом под давлением 2,8 кгс,цпри комнатной температуре до поглощения количества водорода, степометрпчески необходимого для удаления двух бензильных групп.Затем от реакционной смеси отделяют катализатор, растворитель удаляют в вакууме, получают монодиэтиламмоциевую соль (+.) -цис 1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.Заменяя трибензилфосфит эквимолекулярцым количеством триаллилфосфита или тривинилфосфита, получают соответственно дцаллил- или. дивипил-(-+)-цис,2-эпоксипропилфосфонат.П р и м е р 4. (+) -цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ди-нитрофениловый эфир.К хорошо перемешиваемому раствору 41,7 г(0,3 моль) 4-нитрофенола и 36,3 г (0,3 моль)Х-диметиланилина в 200 мл эфира при 10-" Сдобавляют по каплям 13,7 г (0,1 моль) лорокиси фосфора, Окончив добавление, реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляютиз фильтрата в вакууме, перегоня;от остатоки получают три-(4-питрофенил) -фосфит.К 44,5 г (0,1 моль) три-нитрофепил) -фосфита добавляют 9,4 г (0,1 моль) 2-циано-оксипропена, нагревают 3 час при 80 - 90 С.Фракционная перегоц(а реакционной смеси ввакууме дает ди- (4-нитрофенил) - (-1-) -цис,2 эпоксипропилфосфонат. Смесь цис- и трансизомеров разделяют хроматографически,Раствор 14,8 г (0,05 моль) ди- (4-нитрофенил)-(-+)-цис,2-эпоксипропилфосфоната в100 мл 30%-ного водного этацола кипятят собратным холодильником под азотом 1,5 часв присутствии двойного избытка гидроокисибария. Реакционную смесь охлаждают, дово.дят рН раствора до 8, добавляя сульфат аммония, и промывают этилацетатом. Водную фазуперемешивают с 30 г сульфата натрия прикомнатной температуре в течение ночи. Затемреакционную смесь фильгруют, выпариваюгфильтрат досуха и получают двунатриевуюсоль (-+)-цис,2-эпоксипропплфосфоновойкислоты,П р и м е р 5 (-+) -цис,2-эпоксипропилфос.фоновая кислота и ди-трет-бутиловьш эфир.К 25 г (0,1 моль) три-трет-бутилфосфптадобавляют 9,4 г (0,1 лоло) 2-циано-оксипропена, поддерживая температуру нике 30 С.После перемешивания в течение несколькихчасов при коматной температуре смесь доводят до 80 - 90 С и поддерживают эту темпе.ратуру 3 час. Фракционная перегопка реакци.онной смеси дает ди-трет-бутил- (+-) -цис,2 эпоксипропилфосфонат.8 г (0,0334 люль) ди-трет-бутил- (+).цис.1,2-эпоксипропилфосфоната растворяют в25 мл тетрагидрофурана и дэбавляют 5,75 г294338 П редм ет изобретен и я Составитель М. Макаров Редактор Т. Шарганова Коррекгор Т. А. Умаисв Изд.257 Заказ 548(14 Тираж 473 Подиисиос111 ИИПИ Комитета по делам изобретс:.ий и открытий ири Совете,Чииисгрои СССР Москва, Ж.35, Раугиская ииб., д. 4 5 Типографи 51, пр. Саиуиова, 2 перемешивация в течение 15,1 ин раствор пеитрализуют, добавляя бензиламцн, После выпаривания растворителя получают (+ )-цис,2- эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде бензиламинной соли. Способ получения производнык цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты общей формулыО, ОК,С 11 з - СН - СН - РОК,где К, и К, - водород, и;зший с 1 кил,;1,копил, Оензил, замещенный фе 1 ил, к 11 иоп зсталла или замещенный аммоиий, иа основ ироизводнык кислот фосфора, От,1 пчпип 1111 йгл ТЕМ, ЧТО, С ЦЕЛЬЮ раСШпрЕНИЯ СЬрьс ВОЙ б 1 ЗЬ и упрощения процесса, фосфит общ.и фо)мулы Р(ОК)з, где К - низший 1 лкил,;1 лксицп, бецзил или замещенный фенил, подвергакгг взаимодействию с 2-циан-оксиироиеиом и из 10 образовавшейся смеси изомеров эфирои цц,1,2-эпсксиироиилфосфоцовой кислои выявляютт соответствуюцЦ 1 цис-изомер, который Отделяют или далее переводят в соогветствук 1- щую кислоту или ес соль цзвестцыми приемам