Способ получения кристаллического метанольного сольвата натриевой соли 7-( -2-окси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1н тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты

О й И С А Н И Ес 1 с 1637 О 87ИЗОБРЕТЕ й ,".Я Сасоз Советских Сосскалистииессскх Республс 1 к(72) Автор сизо бр етексия Иностра;сец Куо Ыанг Янг(С 111 А) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани(71) Заявтстсл 54) СНОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛ ИЧ ЕСКОГ МЕТАИОЛЬИОГО СОЛЬВАТА ИАТРИЕВОй СОЛИ 7-(0-2-0 КС И-ф ЕН ИЛ А ЦЕТАМ ИДС) -3- (1-М ЕТ ИЛ 1 И-ТЕ РАЗОЛ-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ СООТГ а С 1-, -2м Изобретение относится к способу получения нового кристаллического мстанольчого сольвата иатриевой соли 7-(Р-окси-фсссилацесамило)-3-(1-метил - 1 Н - тетразол-илтиометил) -3-цефем - 4 - карбоновой кислоты, который слукит полупродуктом в синтезе безводной кристаллической натриевой соли 7- (Р-окси-фенилацетамидо) -3- (1-метсилН-тетразол - 5-. лт 11 омст.сл)- 3-ссефем-кар боновой кислоты.Натриевая соль 7- (Р-окси-феиилацета мило) -3- (1-осетилН - тетразол - 5-илтиометил) -3-цефеис-карбоновой кислоты (натриевая соль цефамандола) формулы ооладает физиологически активными сво ствами и известна как лекарственное сре, ство.Ее получают ацилировапием 7-амино- (1- метилН - тетразол-илтиометил) -3-цефем 4-карбоновой кислоты О-формиатом хлор- ангидрида Р-миндальной кислоты с последующим удалением формильной группы гидролизом из образующейся 7-(Р-формилокси-фенилацетамидо) - 3 - (1-метил 30 Н-тетазо.-5-и,ст:1 смст:п) -3-л:, с,; - .1- са 11- ОоновоЙ кислстьс и псреволом 7-(Р-окси-фенсслапста.,:ило) -3- (1-метил - 1 Н - тетразол-и,тгиометил) -3-цефем - 4 - карбоиовой кислоты в натриевую соль 1"11.Вместо О-формиата хлораигилрида Р- миилэльиой кислоты в качестве ацилиру 1 ои;его агента можно использовать хлоранпслрил Р-лихлорацетилмпнл альиой кисло ты ,21 или анпслрил О-кар бокс;1 миилалькисло;ь; 13,Олиако зти способы не позволяют пос 1 чит иатоиевтчо соль цсфамаидола в крис.-алли сеской форме с высокими стабилс- постыл и степенью чистоты. Так, например, по способ (31 полчают статрисвю соль сефамасс.сола с содериканпем основного проИзвестен способ получения О-формиат; натрпевсй соли цсфаманлола (натриевог 1 соли 7 - (Р-формплокси-феннлацетами,1 е. -3- (1-1 стил-тстразол-плтиометил)- 3-цес 1,;-.1-касб 1 сиовОЙ 1 сис.соты в Вид; стаб.сльного кристаллического веществ высокой степени чистоты, который заклсочается в том, что сухую натриевую сол.7- (Р-формплоксп-феннлацетампдо) - 3 . (1 с мстилН-тетразол-плтиометил) -3 - цсфем-карбоновсй кислоты смеспивают с карбонатом щелочного металла, напримератрпя, или с трис(оксиметил) аминомет- пом в молярном соотношении от 1: 0,1 дорЭта форма стабильна как в сухом со"тоянш, тк и в ьпде раствора, 5Однако стяоильная кр 1 стяллиескяя форма непосредственно натриево соли цефамандола без ее перевода в 0-формиат не была получена.Целью пзооретения является расшире ппе сырьевой базы полупродуктов для сии теза кристаллической безводной натрпевой соли 7- (Р-окси-феппляцетамидо)(1-метл-тетразол-и;пометил) - 3-цсфем-карбоново кислоты. 15Этя цель достигается описываемым способом получения кристаллического метанольного сольвата натриево соли цефямандола, который заключается в том, что аморфнуо натриевую соль 7- (Р-окси- 20 фенилацетамидо) -3- (1-метилН - тетразол-лтиометил) -3-цефем-карбоново кислоты или 7- (Р-окси-фенилацетамидо) -3. (1-метилН-тетразол-илтиометил) -3 - ц - фем-карооновую кислоту и натриевуго 25 соль слабой кислоты подвергают взаимодействию с метанолом при температуре от 0 до 50 С.Кристаллический метанольны сольват (метанолят) характеризуется порошковой 30 ентгепограм о 1, представлснпо ниже, Рентгенограмму получают, используя изо лученис меди с длиной волны л=1,5405 Л, профильровнное через никель (Сц: %1, чтобы вычислить межплоскостные расстояния д и относительные интенсивности Иь 40 45 50 55 60 65 22 14 2. 12 99 8,75 7 гз 7,65 7,16 6,93 6,62 5,48 5,30 5,1 1 4 98 4,64 4,22 4,15 3,76 3,893,70 3,58 3,49 3,35 3,129 2,89 2,79 2,76 2,66 2,56 0,06 1,00 0,25 0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0.15 0,07 0,26 0.47 О. О 0,19 0,08 0,07 0,10,28 018 0.19 0,22 0.13 0,09 0,06 0,17 0.10 0,08 0.09 0,07 Форма метанолята содержит около 6 вес,метанола, что соответствует моль- но. у соотношению метанол: натриевая соль цефамандола 1; 1.При использовании в качестве исходного натриево соли цефамандола кристаллически метанольны сольват может быть получен кристаллизацией чистого аморфного цефямандола из метплового спирта. Гели в качестве исход,ого берут свободную кислоту, метанолят мокно получить из цефамандола превращением этой кислоты в среде метилового спирта в цефамандол натрия действием натриево соли сл- бо кислоты, Цефамандол натрия высаждастся из раствора в виде кристаллического метанолята, Из солей слабых кислот могут быть применены, например, ацетат натрия, прон,онат натрия, 2-этилгексаиоат натрия и тому подобные натриевые соли слабых карбоповых кислот, растворимые в метаноле.Кристаллический метанольны сольват получают предпочтительно с использованием чистого цефамандола в виде кислоты следующим образом.Цефамандол растворяют в метилово:, спирте и к этому раствору прибавляят раствор ацетата натрия, взятого в избытк., в метиловом спирте. Раствор яцетата натрия приливают медленно, чтобы избежать образования геля, и, когда рН реакционной среды достигнет 6, добавлен;е прекращают, Полученны таким образом раствор оставляют стоять до завершения кристаллизации. Кристаллы метанольного сольвята отфильтровывают и промывают подходяпм сухим органическим растворителем, например этиловым спиртом илп диэтилоным эфиром, а затем сушат.Процесс кристаллизации метанольного сольвата может быть проведен при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно при 15 - 40 С, В пределах указанного предпочтительного интервала температур выход рпсталлическо формы метанолята обычно составляет 90 - 95%. При температурах выше 40 С выход обычно ниже. Так, при температуре кристаллизации порядка 50 С выход метанолята составляет около 60%.Кристаллизацию мстанольного сольва гя предпочтительно проводят в почти безводных условиях. Хотя следы илп незначительное количество воды в кристаллиз. ционпом растворе пе оказывают вредного в;шяния на выход кристаллов метанолята, однако большое количество воды может привести к образованию гидрятно формырпсталлов вместе с метанолсольватноформо. 11; илучппх результатов достигают пои проведен и кристаллизации из сухого метанола и оезводного ацетата натрия. Химически истые метанол и безводный ацетат"-:3 С, опублик, 1972 г.2. Патент С 11 Л М 3796801,24 о, оп Ол 1 к. 1914 Г.3. Патент С 111 Л .А 3840531,23 С. опублик. 1974 г.4, Патент СССР по заявке М 2О 1, .1, Кл.- С 07 ГЭ 501,60, 1974 кл. 269 кл. 42 кл. 261109902 С оста втель 3. Л аты нова Техрсл В, Рыбакова 1,Опге.тОр И. Снмкина Заь;О . О 1,1514 14 зд. Ъ 336 Тирак 51; 1.О ",;неОс 1О Осденетсне"." :О:,:с ГГГ О ле,".:;. Обе:с,нты; 113035, Москва, Ж, Ра,шскаи наб., д 1 51 ссактОО 3. Бородкина Тп. Харьк. 1,. Оса, 1. .,. натрия также более предпочтительны, чемменее чистые марки.Мстаиольиый сольват получают с максимальным выходом из концентрпрованн.го кристаллизационного раствора, Следоватсльпо, концентрированные растворсвободной кислоты цефамандола в метаноле и оезводного ацетата натрия в метаноле применяют для образования концентрровапного кристаллического раствора цефамандола натрия, Подходящая концентрация кислоты цефамандола в метанолесоставляет примерно 1 г кислоты антибиотика на 2 - 3 лл метанола,Концентрированный раствор безводного 15ацетата натрия в метаноле, содержащийоколо 1 г безводного ацетата натрия нз12 11 л метанола, может быть приготовленобычным путем при комнатной температур:следующим образом, 20Избыток безводного ацетата натрия перемешиьают с метанолом в течение нескольких минут и нерастворившуюся сольотфильтровывают, Фильтрат можно затемприменять для образования кристаллизационного раствора с метанольным раствором свободной кислоты цефамандола,Метиловый спирт уникален по своейспособности образовывать кристаллический сольват цефамандола натрия. Попытки получить кристаллические формы цефамандола натрия с друп 1 мп спиртами прводили к образованию аморфной соли. Например, если согласно вышеописанномуприготовлять этанолят, заменив метиловый 1 35спирт этиловым, то образуется аморфныйцефамандол натрия, а не этанольный сол 1. -ват.При удалении кристаллизациопиого метанола из мстаполятной формы получают 40бсзводнуо кристаллическую форму цефзмаидола.11 рсвращсние метанольного сольвата вбезводную кристаллическую форму осущестьляют в вакууме при 25 - 40"-С, предпочтитсльно примерно прц 40 С.П р и м с р 1. 1 етанолят цефамандола.К расвору 100 г кислоты цефамандолапримерно в 200 пл метилового спирта ме:;лено прибавляют раствор 25 г безводного 50ацстата натрия в 300 лл метплового спи.:та до тех пор, пока рН раствора не д 1 стигнст 6. Раствор оставляют стоять пр 11комнатной температуре до тех пор, пока незавершится кристаллизация кристаллической формы метаиолята. Кристаллы собнра:от 1;льтровапием на воронке Бюхнера и цр 11:ывают сухим этиловым спиртом п диэтиловым эфиром.П р м е р 2. Безводная форма цефа. мандола.К раствов цсфамандола в метаполз, приготовленному растворением при псремешиванпи 4,0 кг цефамандола в 8,8 л метплового спирта, при энергичном перемсшиванип приливают раствор 0,98 кг безводного ацетата натрия в 9,0 л метплового спирта. Скорость прибавления раствора ацетата натрия 0,25 л/лин. По окончании прибавления суспензпю кристаллов перемешивают в течение 1 ч, Затем кристал,н мстапольного сольвата собирают фильтрованием на воронке Бюхнера и промывают иа фильтре смесью, состоящей из 1,1 метанола п 1 л этанола, Промытые кристаллы переносят на противни для сушки, и; которых их распределяют тонким слое.1, Протгни для сушки помещают в печь и кристаллы высушивают в вакууме (711,2,1,п рт ст.) при температуре около 40 С, Высун 1 енные кристаллы безводни формы переносят в банки пз желтого стекла, которые закупоривают для хранения. Способ получения кристаллического мстанольного сольвата натриевой соли 7- (Э-окси-фснилацстамидо) - 3- (1-метил Н-тстразол- лтиометил) - 3-цсфсм - + карооновой кислоты, О т л и ч а ю ш и й с 1 тем, что аморфную натриевую соль 7-(1.-2- оксп-фенилацетамидо) -3- (1 - метил - 111 тетразот-11 лт 1 юмстил)-3-цсфем - 4-карбо Овой к 1 слоть или 7-(1.-2-Окси-фснилапстамидо) -3- (1-мстил - 1 Н-тетразол - 5-илтиометил)-3-цефсм-карбоновую кислоту и натри вую солслабой кислоты подвергают взаимодействшо с метанолом при температ:- ;.с От 0 до 50 С. Источники информации, ринятые воьчпма 11 е при экспертизе: